多发性骨髓瘤(multiple meyloma, MM)是浆细胞的恶性肿瘤,骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖,引起溶骨性骨骼破坏,骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白,游离轻链随尿液排出,病人常伴有贫血,肾衰竭和骨髓瘤髓外侵润所致的各种损害。骨病、高钙血症、肾功能不全、贫血和易发感染是骨髓瘤最常见和最主要的并发症。本文重点介绍骨髓瘤最常见并发症最新病理生理和治疗进展。1 骨病1.1 溶骨性骨病变骨损害是由于成骨细胞功能受抑和破骨细胞功能增强,骨吸收增强,骨骼重建受到抑制,导致骨丢失增加,出现弥散性骨质疏松和溶骨病变。骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用在激活破骨细胞及抑制成骨细胞活性中起重要作用。IL-6、IL-1β、血管内皮生长因子、巨噬细胞炎症蛋白-1α、骨保护素、NF-κB受体活化因子(Receptor activator of NFκB, RANK) 及其配体(RANKL)等细胞因子均参与骨髓瘤骨病的发生,这些因子能够激活破骨细胞,导致骨质疏松、骨质破坏。DKK-1、IL-3和IL-7能抑制MM患者成骨细胞活性,反映成骨作用的骨钙素和骨特异性的碱性磷酸酶无升高,骨损害部位及其附近均无骨再生现象。骨病是多发性骨髓瘤的重要表现特点,80%-90%骨髓瘤患者会发生包括骨痛、溶骨病变、高钙血症、病理性骨折和脊髓压迫在内的骨骼相关并发症。1.2 双磷酸盐抑制溶骨双膦酸盐可有效抑制骨质吸收,氮不影响骨组织钙化。氯膦酸盐、帕米膦酸二钠和唑来膦酸都能够延迟和减低骨髓瘤的骨损害,减轻骨痛,提高日常活动能力和生活质量。静脉注射帕米膦酸二钠、唑来膦酸或口服氯膦酸盐是最常使用的的治疗方案[1]。双膦酸盐的安全性和耐受性良好,但罕见严重的肾损害和下颌骨坏死。为降低双膦酸盐相关的下颌骨坏死,应将静脉注射双膦酸盐限制在每月1次,共1-2年[2];如骨髓瘤和有症状的骨损害不能得到有效控制,应在利益大于风险的情况下,才可以对MM患者进行个体化的长期使用双膦酸盐。使用双膦酸盐治疗之前,应对患者进行全面的牙科检查及必要的治疗;在使用双膦酸盐过程中,应避免创伤性的牙科治疗,如有需要,应停止双膦酸盐[3]。发生下颌骨坏死后,应停止双膦酸盐治疗,如需继续使用,应仔细评估风险和利益。经过有效的治疗约2/3双膦酸盐相关下颌骨坏死患者缺损的粘膜可以治愈[4]。1.3 高钙血症的治疗约15%的骨髓瘤患者会发生高钙血症,主要是由于骨丢失的增加和肾功能损伤所致。双膦酸盐是治疗骨髓瘤高钙血症的理想选择,但其降低血钙的最大作用需两天以上的时间。因此,严重和症状性的高钙血症需要其他治疗措施,包括静脉注射生理盐水、袢利尿药和大剂量类固醇的应用,也可以联合降钙素。快速的抗骨髓瘤治疗也是治疗高钙血症的重要措施。1.4 骨痛和椎骨骨折的治疗60%-80%的骨髓瘤患者因溶骨性骨损伤、病理性骨折或浆细胞瘤压迫等诱发疼痛。扑热息痛等非甾体类抗炎药(NSAID)不宜用于骨痛的治疗,应使用温和或强效的阿片样药物对骨髓瘤患者的疼痛进行有效控制。对镇痛缺乏反应的骨损伤可以进行局部放疗,但是,放射治疗不能增加骨强度,在放射区域会产生永久性的骨髓损伤。经皮椎体成形术能立即缓解疼痛和增强锥体强度,但不能恢复锥体高度,这一过程常易发生骨水泥外渗。球囊后凸成形术可作为经皮椎体成形术的安全替代治疗,能降低骨水泥外渗风险,恢复锥体塌陷的高度[5]。1.5 骨病治疗新方法RANKL与破骨细胞上的RNAK结合后促进破骨细胞的分化、成熟及增强其活性,是调节破骨细胞骨吸收的关键因子,是潜在的治疗靶点。狄诺塞麦(Denosumab)是RANKL的完全人单克隆抗体,是期望治疗骨髓瘤骨病的新药[6]。硼替佐米、沙利度胺和来那度胺能通过部分降低RANKL生成,抑制破骨细胞生成,此外,硼替佐米能通过刺激成骨细胞,调节骨代谢。硼替佐米治疗过程中,骨碱性磷酸酶增加,Wnt通路抑制因子DKK-1表达迅速减低。大样本Ⅲ期VISTA临床试验中,与马法兰和强的松(MP)组相比,MP联合硼替佐米(V)组骨损害较轻,进展较慢,对后续放射治疗和双膦酸盐治疗需要较少,而且,只有VMP组出现了与疾病反应无关的具有放射线证据的骨愈合。2 肾病2.1 肾功能损害由于浆细胞异常增生,产生过多的游离轻链,由肾小球滤过,在近端肾小管重吸收、远端肾小管浓缩,达到一定的浓度后可以在肾小管内凝聚,形成管型,堵塞肾小管。另外,轻链在近曲小管重吸收后,在溶酶体内降解后可产生毒性,引起肾小管损害。多发性骨髓瘤患者多存在高钙血症,钙沉积在肾间质和肾小管,可加重轻链引起的肾小管病变。肾功能不全在脱水、高粘滞血症和肾毒性药物使用的情况下会进一步恶化。肾衰竭是骨髓瘤的重要并发症,与早期病死率增加有关,需要及时和适宜的干预治疗。2.2 支持治疗纠正和去除任何加重多发性骨髓瘤肾病进展的诱发因素是治疗的首要原则。肾的支持治疗包括充分水化,处理高钙血症,避免使用NSAID、氨基糖甙类和静脉造影剂之类的肾毒性药物[7]。肾功能不全也需要限制双膦酸盐的使用剂量。肾损伤越严重,持续的时间越长,肾功能完全恢复的几率就越低。2.3抗骨髓瘤治疗除了支持治疗以外,及时、高效的抗骨髓瘤治疗也是纠正肾功能不全的关键。以沙利度胺、来那度胺和硼替佐米为基础的联合治疗已经取代了传统的化疗。沙利度胺不是通过肾代谢,不需要减少使用剂量,但是来那度胺通过肾进行代谢,为避免血液性毒性,需要根据肌酐清除情况减量使用[8]。硼替佐米的代谢与肌酐清除无关,没有肾脏毒性。硼替佐米不但能够快速降低有毒的单克隆轻链,而且能减少NF-κB介导的肾小管炎症[9]。因此,以硼替佐米为基础的治疗措施是骨髓瘤肾衰竭的最优治疗方案。2.4血浆置换为减轻血浆中的轻链浓度,降低其对肾脏的毒性,可以利用血浆置换清除游离的轻链。但目前还没有针对血浆置换的前瞻性随机试验研究]。最近,可以清除循环轻链的专用血液透析膜可以获得使用,前瞻性随机试验评价这种膜能否联合硼替佐米为基础的治疗方案帮助肾脏功能恢复的研究正在进行中 [10]。3 感染由于缺乏免疫活性的异常球蛋白分泌增多,而正常免疫球蛋白减少,故易发生感染。如呼吸道、泌尿道的感染,败血症、带状疱疹等。在病程的晚期,感染是主要的致死原因。对合并中性粒细胞缺乏的患者,可联合G-CSF进行治疗。可以短暂使用氟喹诺酮类抗生素预防感染,对高风险患者使用联磺甲氧苄啶片预防肺囊虫[11]。对于多克隆IgG浓度较低、复发或严重感染的患者,可以每月静脉注射免疫球蛋白预防感染。带状疱疹病毒激活是硼替佐米为基础治疗骨髓瘤的常见并发症,可以用抗病毒措施进行预防[12]。4 贫血在初诊患者贫血的发生率达20%-60%,随着疾病的进展,几乎所有患者最终均出现贫血。MM所致贫血通常也是正细胞正色素性贫血,其主要原因为大量的骨髓腔被骨髓瘤细胞侵占红系生成受抑、肾功能受损、化疗引起的骨髓抑制及伴发的自身免疫性溶血、出血等。红细胞生成刺激剂(EPO)能增加血红蛋白浓度,减少为提高生活质量而必需的输血。血红蛋白浓度低于10-11g/dl时,可以使用EPO,对铁缺乏的患者需补充铁剂。最近,对EPO副作用和其对生存率的潜在不利影响的受到关注,降低了其在肿瘤治疗中使用的积极性[13]。EPO联合来那度胺类的免疫调节剂会增加静脉血栓的风险,故二者联合使用时应进行血栓预防 [14]。5 周围神经病变多发性骨髓瘤发生周围神经病变的机制主要有骨损伤对神经或神经根的机械性压迫,病理性骨折,软组织浆细胞瘤,免疫机制,淀粉样蛋白沉积和抗骨髓瘤治疗。超过20%新发多发性骨髓瘤具有轻度运动感觉性轴索型神经病。应用包括皮肤活检检测皮内大和小神经纤维的神经生理方法,发现周围神经病变发生率可高达54%[15]。6 少见并发症6.1 浆细胞瘤浆细胞瘤是软组织浆细胞肿瘤,可为单发或多发,骨髓中可存在或不存在单克隆浆细胞。单发性浆细胞瘤起源于骨组织内,好发于中轴骨,或者出现于骨外部位,主要是头部或颈部。单发性浆细胞瘤患者中,25%-70%患者血清或尿中可发现M蛋白,髓外表现非常低,但可检测游离轻链以提高检出水平。局部放射治疗可以较好控制单发性浆细胞瘤,达到5cm的肿瘤需要40Gy左右的剂量,而对体积较大、复发或额外损伤的肿瘤需要系统性的放疗[16]。大剂量的预处理治疗或高侵袭性的患者易进展为髓外浆细胞瘤。6.2 浆细胞白血病浆细胞白血病是以外周血和骨髓中浆细胞明显增多为其特征,大多浆细胞白血病为多发性骨髓瘤的终末期表现之一,其特征是外周血浆细胞数量大于2×109/L或循环浆细胞大于20%。原发性浆细胞白血病占多发性骨髓瘤患者中的2%-4%,但继发性浆细胞白血病较为常见,是复发性或难治性多发性骨髓瘤的终末期。针对多发性髓外浆细胞瘤和浆细胞白血病需要使用含新药的联合治疗,对条件合适患者要进行异基因骨髓移植。6.3 高粘滞综合征高粘滞综合征是指血液粘稠度显著增加而引起血液流体动力学的抵抗增加出现的一系列特有的临床症状,表现为因眼底静脉扩展、局限性狭窄、出血及渗出,引起视力障碍;头晕、眼花、耳聋、手足麻木及意识障碍;可出现心、肺、肾功能的异常和雷诺现象等。高粘滞综合征在多发性骨髓瘤患者中的发生率约为2%-6%,但发生于10%-20%的Waldenstrom巨球蛋白血症的病人[17]。血浆置换联合抗骨髓瘤治疗是治疗高粘滞综合征的最优选择。IgM型骨髓瘤非常少,但其发生高粘滞血症和周围神经病变的几率较高,限制了沙利度胺和硼替佐米等有神经毒性药物的使用。6.4 AL型淀粉样变性淀粉样物质是一种纤维蛋白样的物质,它能够沉积在不同组织,可以通过刚果红染色检测。系统性AL淀粉样变性诊断的平均年龄为65岁,临床表现根据受累主要脏器的不同而有很大差异。患有骨髓瘤相关的AL型淀粉样变性的病人,预后更差。马法兰和强的松一直是主要治疗药物,但是结果并不令人满意。干细胞移植对这种病人有益处,但广泛的心脏或多器官受累的患者不适用这种治疗。目前,新药已经证实对骨髓瘤和原发性AL型淀粉样变性具有好的疗效,这为骨髓瘤相关的AL型淀粉样变性的治疗提出了希望。总之,仅仅抗骨髓瘤治疗往往是不够的,支持治疗在骨髓瘤治疗过程中具有重要的作用。优化的支持治疗,能减少骨髓瘤相关并发症的发生,提高患者的生存质量,为抗骨髓瘤治疗创造条件。参 考 文 献[1] Terpos E, Sezer O, Croucher PI, et al. 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骨髓瘤诊断和治疗的研究方法Nikhil C.Munshi 基因组学和蛋白组学的新进展提高了我们对骨髓瘤发病机制的认识,让我们发现了疾病进展的新调节剂并确立了新的治疗靶点。这些进展为骨髓瘤的诊断提供了新的方法,提高了对疾病的监测,并在分子水平对疾病进行分类。新近发展的诊断技术帮助我们对骨髓瘤进行更加精确的诊断,包括血清游离轻链,在寡分泌型骨髓瘤、肾病和淀粉样变性的患者的应用;应用MRI和PET扫描诊断和处理骨病;应用细胞遗传学和荧光原位杂交(FISH)技术评价预后。更新的危险分层方案包括国际分期体系和FISH检测的染色体异常特别是t(4;14),t(14;16)和del 17p。这些改进了的预后危险分层模式指导我们治疗策略的选择。由于新的治疗方法能使相当一部分患者获得完全缓解,故疗效标准也正在更新。克隆性浆细胞免疫表型的鉴定,包括游离轻链和分子标记物,让我们定义了严格意义上的完全缓解。最近研究表明获得CR对延长总体生存更加重要。正在进行的癌基因组学研究包括高通量表达谱、高密度单核苷酸多态性(SNP)-微阵列和微阵列比较基因组学(aCGH)不仅可明确骨髓瘤的病理生理学,而且还可发现新的基因、鉴定生物标记物和把患者进一步分成不同亚组并把他们融入治疗策略中,最终提供最佳个体化治疗。意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)和多发性骨髓瘤(MM)是两种最常见的浆细胞病,以单克隆性浆细胞和单克隆免疫球蛋白为特征。传统的诊断方法包括克隆性浆细胞增生,相关靶器官损害和预后因素的评价,有助于治疗方案的选择和预后判断。(表1)表1.患者评估诊断评价单克隆蛋白出现及特征 血清蛋白电泳和免疫球蛋白定量 24小时尿:总蛋白和本周氏蛋白 尿和血清的免疫固定电泳 血清游离轻链和比率骨髓抽取及活检 组织学 免疫表型—克隆性靶器官损害评估白蛋白β2微球蛋白LDHC反应蛋白骨髓细胞遗传学和FISH入选患者的专项研究腹部脂肪或直肠活检用于淀粉样变性孤立性溶骨性病变活检IgM或高IgA水平或血清M成分>7g/dL/时血清粘滞度检测入选患者免疫固定电泳检测IgD或IgEMRI STIR(短反转时间恢复序列)用于寡分泌型骨髓瘤诊断评价单克隆蛋白的检测 早期单克隆细胞增殖检测和定量的实验室评估包括:血清蛋白电泳和24小时尿蛋白电泳,包括免疫固定电泳和血清免疫球蛋白定量。骨髓瘤患者中IgG亚型占70%,IgA亚型占20%,而IgM型的比例不足1%。另外5-10%患者表现为单克隆轻链而其他三种主要免疫球蛋白受抑。少数患者免疫球蛋白受抑(后检测到同型转化和异常蛋白带的一过性异常,可能与延长的生存有关,可能与正常免疫球蛋白恢复有关,并不代表着骨髓瘤独特基因型改变。鉴别MGUS或MM的单克隆蛋白的水平,见表2。表2.多发性骨髓瘤和意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)的诊断标准意义未明的单克隆丙种球蛋白血症血清M蛋白≦30g/L骨髓克隆性浆细胞:血红蛋白低于正常下限2g/dL或血红蛋白症伴压缩性骨折(MRI或CT可以证实);其他:有症状的高粘滞血症、淀粉样变性、反复细菌感染(12个月内>2次)血清游离轻链抗体的发展使我们能够检测轻链表位,当轻链结合重链后这些表位是隐藏的,可检测血清中未与重链结合的游离轻链。血清游离轻链(SFLC)测定包括测量血清中κ和λ游离轻链含量和κ/λFLC比率。许多良性疾病如免疫紊乱和肾功能异常,SFLC浓度可能异常,然而仅在浆细胞单克隆疾病时κ/λFLC比值异常。这项检测为评价骨髓瘤肿瘤负荷提供了一种新的方法尤其是轻链型患者。SFLC的检测特别适用于AL型淀粉样变性、寡分泌型或不分泌型骨髓瘤、伴肾功能不全的骨髓瘤(其24小时尿本周蛋白检测不可靠)、轻链型骨髓瘤等类型的检测。事实上超过三分之二的患者先前诊断为非分泌型,而SFLC检测可以发现单克隆蛋白。SFLC比值异常可以见于各种类型的浆细胞疾病(见表3)。然而,SFLC检测可以补充但并不能替代24小时尿本周蛋白测定。SFLC检测对治疗反应和疾病进展的监测是一项重要手段。最近的研究显示SFLC是MGUS、冒烟型骨髓瘤和多发性骨髓瘤的一个重要预后标记。提出检测SFLC在MGUS患者,血清游离轻链κ/λ比值异常预示有更大可能进展为骨髓瘤。骨髓检查 骨髓中克隆性浆细胞是诊断骨髓瘤第二项重要的检查。骨髓中浸润性浆细胞的比例有助于区分MGUS、MM和冒烟型MM。表2骨髓受累的方式,不管是弥漫性还是局灶性对诊断骨髓瘤并不重要;而形态学特征比如原浆细胞型可能更具有侵袭性。除浆细胞的数量外,确定浆细胞的克隆性很重要。最常见的方法是通过流式细胞仪技术或免疫组化染色检测胞浆轻链类型。骨髓中浆细胞表面免疫表型的评估可用于鉴定骨髓瘤细胞和正常浆细胞。免疫表型符合下述标准就认为是正常浆细胞:CD38+++、CD56-、CD45+、CD20-、CD28-、CD33-和CD117-,这种方法给出了一种客观标记来鉴别反应性和克隆性浆细胞增生,并可检测治疗后微小残留的少量克隆性浆细胞。当应用免疫表型评估克隆性浆细胞时,需要记住的是在用免疫表型评估克隆性浆细胞时,在表型方面可能存在个体内和个体间的表异性。最近一项研究表明,CD38/CD56/CD19/CD45表面标记的联合在90%以上患者的正常浆细胞中区分残留骨髓瘤细胞,其他患者基于诊断时骨髓瘤细胞表型,用CD28、CD117、CD33或CD20进行鉴别。终末器官损害评估 正如表2中描述,需要干预的有症状性MM诊断根据相关靶器官损害。四个常见损害是贫血、高钙血症、肾功能不全和骨损害。溶骨性病变的发现需要骨骼检查。MRI对检测由骨髓瘤引起的骨损害和骨髓受累更加敏感。虽然MRI并没有纳入到标准的诊断方法中,但如果骨骼检查时发现可疑损伤,可能需要MRI来确定。各种影像技术在骨髓瘤中的应用在下一章详细探讨。同样,只有在骨髓瘤相关的肾功能不全存在疑问时才做肾脏活检。例如,如果一个伴有长期糖尿病和高血压的MGUS患者出现肾功能不全,那么肾脏活检有助于鉴别肾损害是否是由单克隆蛋白所致,有助于治疗方案的确定。MGUS患者肾功能损害可能是由于淀粉样物质沉积或轻链沉积病,而一个无症状骨髓瘤肾损害更多是因为骨髓瘤管型肾病。其他骨髓瘤靶器官损害的检测包括利用血清粘滞度检测症状性的高粘滞血症,组织活检诊断淀粉样变性和既往反复细菌感染(12个月内>2次)。疗效评估疗效评估是常规治疗和临床试验中干预的重要组成部分。已经制订疗效标准。最新的标准中加入SFLC的测定,包括之前提到的那些需要测定SFLC的患者和寡分泌型骨髓瘤疗效评估(表4)。随着越来越多的证据证实获得完全缓解(CR)与提高生存有关,并且新药和联合用药可使超过30%患者获得CR,精确和有预见性的疗效评估现在变得更加重要。获得CR的重要性在诱导治疗章节中进一步详述。目前正在努力将骨髓免疫表型阴性和MRI检测骨病变来定义更加严格的CR。人们也有兴趣来重新认识获得分子学CR的作用,这在以前认为不会有任何额外的益处;然而,随着新药的应用,获得分子学CR可能预示着长期无病生存(DFS)。表4.国际骨髓瘤工作组的统一疗效标准.疗效分类 疗效标准CR 血清和尿中无M蛋白;免疫固定电泳阴性,无软组织浆细胞瘤并且骨髓浆细胞骨坏死。随着骨髓瘤患者生存期的延长,对于预防侵袭性骨髓瘤的骨损害将越来越重要。引言:多发性骨髓瘤是最易侵犯骨的肿瘤,近90%的患者存在骨损害。通常这种骨损害是溶骨性的,在绝大多数的患者它是不能愈合的。大约有60%的患者会发生病理性骨折。骨髓瘤的骨病与其他肿瘤的骨转移灶是不同的。一个局限区域的骨髓瘤的肿瘤负荷可达50% ,成骨活性被显著地抑制甚至缺如。多发性骨髓瘤的骨组织破坏可累及任何骨骼。常被侵及的骨包括脊柱 (49%), 颅骨(35%), 骨盆 (34%), 肋骨 (33%),肱骨(22%),股骨(13%) 及 下颌骨(10%)。骨损害比较常见的X线表现有骨质溶解、骨质减少及病理性骨折,或者上诉三种情况混合存在。80%的患者有骨痛,骨痛常在背部或胸部,且活动后加重及晚上减轻。高钙血症出现在15%的患者,主要由骨重吸收的增加,成骨的减少,肾功能不全引起,少数患者骨髓瘤细胞可分泌激素,如甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP),从而诱发高钙血症。脊髓受压是骨髓瘤患者的急症,可见于2%至3%的患者。周围神经病变可以见到,是常与淀粉样变性有关的典型的伴随症状,常是治疗的副作用不属于骨病。因此,骨病是骨髓瘤常见的表现之一。骨髓瘤骨受累的成像骨转移瘤检查是测定骨髓瘤骨受累和监视骨髓瘤患者骨病进展的金标准。一个充分的骨检查包括颅骨、脊柱、骨盆及四肢骨的X线检查。大约80%的骨髓瘤患者会通过骨转移瘤检查发现骨骼受累的放射学证据。而椎骨、肋骨、颅骨、骨盆及肩胛骨和长骨是最常累及的部位。然而,只有在骨小梁被破坏达30%以上时常规X线片才显示出溶骨性病变,故它相对是不敏感的。此外,骨骼的放射检查在评估治疗反应方面也是不敏感的。对临床高度怀疑骨病的患者,普通X线检查可能得出不确定的结论或阴性的结果,CT平扫、PET/CT或MRI却有明显的优势。由于骨扫描反映成骨细胞活性,锝-99m骨扫描因其常低估骨髓瘤骨病特异性的溶骨性病变的程度,不适合评估骨髓瘤骨病, (图 1)。在骨髓瘤患者中,锝-99-sestamibi可以用于骨髓瘤骨病的检测,因为其可在骨髓瘤组织呈现放射性浓聚。在一项对397名骨髓瘤患者进行的锝-99-sestamibi全身扫描与标准X线检查对比的多中心研究中,锝-99-sestamibi较X线检查更敏感(77% 和 45%),在骨髓瘤患者的疾病分期方面有高度的特异性。这个结果表明锝-99-sestamibi可用来对骨髓瘤患者进行分期。重复的骨检查的局限性导致新的检查方式的应用,如CT平扫、PET/CT或MRI已经用来评估骨髓瘤患者骨病的程度。MRI在判定骨髓侵袭方面已经得到认可,并已在测定骨髓瘤患者的骨髓侵及方面广泛应用。骨髓瘤骨损害的MRI表现为T1是低信号,T2是高信号。与炎症性骨损害的区别是,骨髓瘤的骨损害不侵及椎间盘或关节表面。MRI存在的主要问题是缺乏特异性。阿肯色州大学的Walker和他的同事们对611名骨髓瘤患者的骨MRI检查和X线片进行了对比,他们发现如果骨MRI显示7个以上的局灶性损害则预后很差,相反,对X线片来说骨损害的数与预后无关。这项对比试验显示,MRI在发现无症状骨病方面比X线片更敏感,且能提供骨髓损害的解剖学和生理学信息。对于怀疑孤立性浆细胞瘤的患者,建议对所有患者行颅骨、脊柱及骨盆的MRI检查,以除外其他部位骨损害。MRI也用来评估脊髓受压的情况。CT由于其较高的放射线照射故不用做筛选骨病的常规检查。但CT在发现骨髓瘤小的溶骨性病变方面较X线片敏感,并可检测骨外受累。与MRI检查相比CT能确定是否存在骨破坏。PET也可用于骨髓瘤患者的骨转移性损害的检测。具有较高敏感性的全身18F-脱氧葡萄糖PET(FDG-PET)扫描能比X线及其他显像系统更早地发现骨髓疾病。Nanni 和他的同事们对28名新诊断骨髓瘤的患者进行了FDG-PET和FDG-PET结合CT与全身X线扫描、MRI检查的比较。有57%(16/28)名患者PET-CT比全身X线扫描发现更多的骨损害灶,而12名患者两者的结果相似。PET-CT发现所有的骨损害灶(全身X线扫描阴性),低于常规X线片的分辨率。所以PET-CT在发现小的溶骨性损害方面较全身X线扫描敏感,在发现脊柱和骨盆的骨病方面与MRI有相同的敏感性。PET -CT的主要局限性是不易发现较小的骨损害,且在感染或新近接受过化疗、骨折的患者可能出现假阳性结果。英国血液学标准委员会提出治疗骨髓瘤患者时应用这些显像技术的指导原则。骨检查、常规MRI、CT或PET扫描,尽管这些技术可用于发现骨损害,但对于那些已接受治疗的骨髓瘤患者,即使有持久的难以解释的症状,或有骨折增加的风险,或对治疗反应不良,不推荐作为患者的评估的常规检查手段。图1 骨扫描低估了骨髓瘤患者骨损害的程度,因为骨髓瘤患者骨损害的特点是破坏增多而缺少新骨的形成。这个患者在X线片上显示一个大的溶骨性损害,而在骨扫描上却是阴性的结果。以上数据表明,骨检查更适宜骨髓瘤患者的初期诊断,但由于其重复性检查的局限性不适宜作为常规随访的检查手段。同样,骨标记由于其相对缺乏敏感性及变异性也不适宜作为个体随访骨病活跃评估的手段。骨髓瘤骨病的治疗 骨髓瘤骨病的治疗包括对原发病及其临床表现的治疗。现在的治疗包括:化疗联合或不联合自体干细胞移植;局部放射治疗以控制疼痛,治疗可能发生的骨折或治疗孤立性浆细胞瘤;对于椎骨骨折的患者,可行椎体后凸成形术或椎体成形术,即骨的外科手术治疗;用双磷酸盐抑制骨的重吸收及破骨细胞的形成。 双磷酸盐是现在最有效的治疗骨髓瘤骨病的措施之一。双磷酸盐可以减少骨痛,防止新的溶骨性损害,预防新的病理性骨折的发生。骨痛的缓解与破骨细胞活性被抑制有关。帕米膦酸二钠(90mg/月),或佐来膦酸(4mg/月)是双磷酸盐治疗骨髓瘤的标准用法。对骨髓瘤患者早期进行的的随机试验,应用帕米膦酸二钠和安慰剂治疗21个月,静脉应用帕米膦酸二钠能显著减少每位患者年发生骨事件的数量(1.3比2.2)。与帕米膦酸二钠III期试验对比,佐来膦酸在减少骨骼合并症及放射治疗 次数方面与帕米膦酸二钠有相同的疗效15。佐来膦酸较帕米膦酸二钠的优势在于其静脉注射时间较短(15min比2h)。当前建议骨髓瘤患者只有在有骨受累的证据时才应用双磷酸盐,而最适宜的应用期限及频率尚不明确,且正在研究中。已达成一致的最新建议为:每月1次,持续2年,此后若患者处于缓解期或平台期时考虑停药。ASCO指南建议可用帕米膦酸二钠或佐来膦酸治疗在骨影像提示溶骨性损害或脊髓受压的患者。虽然正在进行关于肾功严重损害的患者应用佐来膦酸的安全性的研究,但ASCO指南仍建议对于肾功能受损的患者(肌酐>3mg/dl)应用帕米膦酸二钠,而不是佐来膦酸,因为其较长的静脉输注时间。虽然佐来膦酸及其他双磷酸盐在骨髓瘤细胞累及动物模型上有抗肿瘤活性,但对于患者来说其是否有抗肿瘤活性尚未明确。早期应用双磷酸盐没显示出任何抗肿瘤效应,但是减少疾病进展所致的骨相关事件的发生率。当前ASCO指南提出除非患者有可证实的溶骨性损害、骨质减少或骨质疏松的依据,否则不推荐用双磷酸盐治疗骨髓瘤患者。双磷酸盐治疗相关的一个重要并发症是下颌骨坏死(ONJ)。最近的研究报道,转移性骨病或良性骨质疏松症患者应用双磷酸盐后出现的下颌骨坏死,可能与双磷酸盐的应用有关,虽然还没有明确证实两者之间是否存在因果关系。骨髓瘤患者发生下颌骨坏死的几率更高(1.6%比11%,Van den Wyngaert 等人综合分析),而那些长期口服双磷酸盐治疗绝经后骨质疏松症的患者发病率仅为1/10,000-1/100,000。双磷酸盐相关性下颌骨坏死表现为:接受过双磷酸盐治疗的病人,无局部的骨转移瘤或之前未接受放疗而出现下颌骨或上颌骨的骨暴露,虽经适当的牙科治疗8周仍未治愈的患者。临床检查通常显示出牙槽嵴的坏死性骨暴露,伴有坏死骨的死骨片及排脓。牙周组织及粘膜组织通常有炎症反应和触痛。患者下颌骨出现单个或多个损害的几率较上颌骨高。绝大多数的患者仅仅有骨暴露,上颌窦瘘或皮肤瘘道也很少发生,但下颌骨的病理性骨折曾被报道过。大多数的病例是个例报告或接受双磷酸盐治疗的患者的回顾性研究。最近报道了一项针对骨髓瘤患者合并下颌骨坏死的长期随访研究,明确了发生下颌骨坏死的危险因子包括拔牙,老龄及长期存活的患者。在这项研究里,97名患者随访至少3.2年。在这97名被研究的患者中,有60名患者下颌骨坏死已好转,12名好转后又再发,有26%的患者虽经9个月的治疗仍未治愈。47%的患者在之前行拔牙处理,拔牙这一危险因素在偶发下颌骨坏死的患者中较那些再发或未愈合的下颌骨坏死的患者更常见。这12名再发下颌骨坏死的患者与再接受双磷酸盐治疗及牙科操作有关。在这个研究里,虽然再发下颌骨坏死与复发的骨髓瘤患者再接受双磷酸盐治疗有关,但经过牙科处理后发生下颌骨坏死的与ONJ再发或未愈无关。因此,接受双磷酸盐治疗的骨髓瘤患者发生下颌骨坏死的危险因素与双磷酸盐治疗的持续时间活动性,骨髓瘤的存在及之前进行的拔牙操作或牙科手术有关。下颌骨坏死的病理生理学基础仍未明确。仅颌骨受累,可能与其常接触外部环境,且由于咀嚼而反复受到轻微损伤有关。双磷酸盐引起骨重建的减少可能是下颌骨坏死的潜在的机制,但尚未被证实。双磷酸盐抑制破骨细胞的活性可能是下颌骨坏死的主要原因,它可干扰微小骨折或骨损伤的愈合,这就可以部分地解释为什么拔牙或牙科手术增加下颌骨坏死的风险。虽然把地塞米松和沙利度胺做为新增的危险因素,但在骨髓瘤的治疗措施中仍没有特异的因素与下颌骨坏死的发病机理有关。此外,双磷酸盐可以影响血管的新生,但下颌骨坏死患者的活组织检查结果却没显示出毛细血管的减少。有趣的是,在年龄匹配的人群里,患有糖尿病或糖耐量异常的患者发生下颌骨坏死的几率更高些23。糖尿病常导致伤口愈合不良,这可能在骨髓瘤患者发生下颌骨坏死的过程中起一定的作用。感染可能也起一定作用,因为口腔富含微生物,并且在下颌骨坏死的坏死组织中已培养出了放线菌。对于发生下颌骨坏死的患者是停止还是继续应用双磷酸盐目前仍是一个主要的问题。双磷酸盐在骨内的半衰期非常长,估计在10年以上,所以停用双磷酸盐对下颌骨坏死可能有一些影响或没有影响。对于存在进展性骨病的骨髓瘤患者,在与患者进行详细的讨论风险获益后,考虑重新应用或延长双磷酸盐的治疗。骨髓瘤骨病的新治疗 最近的研究已证实骨髓瘤细胞产生或诱导的几个重要的因子在骨髓瘤特征性溶骨性骨破坏中发挥重要的作用。这些因素包括破骨细胞活性的激活和成骨细胞活性的抑制。细胞核因子κB配体受体活化因子(RANKL)的信号通路在骨髓瘤正常的骨重建过程中起重要的作用。RANKL可增加破骨细胞的活性,RANKL的表达明显增加,而它的诱骗受体OPG降低。循环中的RANKL和OPG水平与骨髓瘤的临床活跃程度及骨病的严重度、预示预后不良是相关的。对动物模型的研究已显示封闭RANKL的活性可以减少骨破坏及骨髓瘤的肿瘤负荷。最近已开发出人源化的单克隆抗体Denosumab。这个抗体可快速抑制骨髓瘤患者的骨再吸收,经一次单剂量后,疗效可持续90天。针对骨髓瘤和其他与骨破坏有关的疾病引起的破骨性骨损害,Denosumab已进入临床试验阶段。最近发现了参与成骨细胞功能不全的相关信号通路,这为治疗骨髓瘤骨病提供了潜在的新靶点。第一个被证实的信号通路是Wnt,它在正常成骨细胞分化中起着重要的作用。Tian和他的同事们报道了Wnt抑制因子“DKK1”,在骨髓瘤骨病患者中它的含量增高,基因表达谱显示出它与骨髓瘤骨病的程度有关。这些研究者进一步报道DKK1抑制小鼠的前成骨细胞株向成骨细胞的分化。此外,其他Wnt信号通路的抑制因子如可溶性卷曲相关蛋白-2已在骨髓瘤患者的骨髓标本中发现。 不论是Wnt拮抗剂阻断其活性,还是增加Wnt信号来增强Wnt的信号已在骨髓瘤骨病的动物模型上进行研究,其结果表明这将是骨髓瘤骨病患者的新的治疗措施。例如,Edwards和他的同事们报道的在骨髓瘤患者的骨髓微环境中增加Wnt信号可以阻断溶骨性损害的进展。在骨髓瘤动物模型中发现一种Wnt拮抗剂——抗DKK1抗体。Yaccoby和他的同事们将含有人原代骨髓瘤细胞的兔骨移植,再用抗DKK1抗体处理,即可增加骨的形成,也可抑制异体移植物内肿瘤细胞的增长。 Wnt信号在人类成骨过程中的真正作用尚未明确。DeBoer和他的同事们报道Wnt3a抑制人间充质干细胞的成骨细胞的分化。Baksh等也报道Wnt信号通路之间的相互作用可以对抗人间充质干细胞的成骨细胞的分化。更重要的是在应用抗DKK1和Wnt活性剂治疗骨髓瘤骨病时也要考虑到它们有可能促进骨髓瘤细胞增长的作用。 最近获得认可的治疗骨髓瘤的新药,例如IMiDs和Bortezomib,对骨髓瘤骨病也有效果。Anderson和他的同事们报道,免疫调节剂如CC-4047和反应停在体外可抑制破骨细胞的形成和活化,Terpos和同事们报道对35名复发难治性骨髓瘤患者应用反应停联合地塞米松可以减少的骨的重吸收。反应停(200mg/d)联合地塞米松(40mg d1-d4 ,每15天1次),治疗3个月可明显减少骨的再吸收的标志物。CTX和TRACP-5b在这项研究中,骨的重吸收标志物保持6个月的减少状态。Bortezomib除了其抗骨髓瘤效应外还有成骨效应。Zangari和他的同事们已经报道经Bortezomib处理过的骨髓瘤患者,骨形成标志物——碱性磷酸酶(最强有力的预测指标)6周时从基线水平增加25%。Giuliani和他的同事们发现Bortezomib可显著增加人成骨细胞的前体细胞中成骨细胞转录因子RUNX2的活性,在体外可刺激骨小结节的形成。更重要的是他们还发现对Bortezomib有反应的骨髓瘤患者的骨活组织中成骨细胞的数量,RUNX2阳性的成骨细胞数量明显增加。成骨细胞的这种效应仅在对Bortezomib有反应的骨髓瘤患者中出现,所以,难以确定这种作用是由于Bortezomib的抗肿瘤效应还是它对成骨细胞的直接效应,或两者都有。Zangari等前瞻性评估复发性骨髓瘤患者Bortezomib对骨的合成作用。患者接受Bortezomib为单药(d1、4、8、11),21天一个周期,前瞻性研究3个周期。在研究期间患者不接受双磷酸盐或糖皮质激素治疗。像预期的那样,在治疗前,有10/11个患者骨形成标志物低于正常,但在3个周期后9/11个患者增加。Terpos和他的同事们报道Bortezomib可减少DKK1和RANKL的浓度,同时可使复发的骨髓瘤患者血清中的骨重建引物正常。然而,绝大多数患者在应用Bortezomib后显示出骨形成标志物增长,同时也表现出抗肿瘤效应,上部明白这种作用是由于Bortezomib的抗骨髓瘤细胞的效应刺激骨的形成还是它对成骨细胞分化的直接抑制所致椎体后凸成形术和椎体成形术在骨髓瘤骨病的应用经皮脊椎成型术是经皮将生物材料甲基丙烯酸酯注射到锥体的骨损部位以稳定或缓解疼痛。可以在病变的锥体两侧或单侧注射,绝大多数患者疼痛很快缓解。锥体后突成型术把可膨胀的骨填塞物填充到锥体内,这项技术试图将受损的锥体复原到其原来的高度,从而提供一个空间用高粘度的骨胶质填塞。两者的结果都是减少骨髓瘤诱发的骨痛,其次是改善脊椎压缩性骨折患者的脊柱功能活性,对于合并锥体骨折的患者是非常有用的治疗。这两项技术目前仅适用脊椎压缩性骨折,不适用其他部位的骨折。放射治疗放射治疗对于缓解骨髓瘤患者的骨痛是有效的。大约70%的合并骨病的骨髓瘤患者在他们患病期间接受放疗。可用30Gy的标准放射剂量来缓解骨痛。避免应用大剂量放疗,因为其可影响进一步的化疗或妨碍后继的自体干细胞移植。由于放疗对骨髓功能及其他脏器的功能具有潜在且长期的影响,所以需慎重选择放疗。结论骨病在骨髓瘤相关死亡率及严重合并症中占很重要的位置。骨髓瘤骨病的新的病理生理的基础研究为治疗这些破坏性合并症提供新的治疗靶点。这些治疗对于预防合并症及延缓骨髓瘤骨病的进展非常重要,能使患者的生存期延长,生命质量得到改善。
初发年轻骨髓瘤患者的治疗【摘要】年轻骨髓瘤患者的生存率近十年有了显著的升高,主要归功于自体干细胞移植(ASCT)和新型高效补救治疗的应用。为了进一步提高初发年轻骨髓瘤患者的生存率,接下来治疗的焦点在于提高前期诱导或者减瘤方案的活性,以及提高ASCT的疗效。主要通过预处理方案来改善ASCT的疗效,通过更为有效的维持与巩固治疗来延长缓解期。尽管如此,长期新药治疗取得的良好效果以及直至复发再行ASCT的可能性正在向目前的方案发出挑战。对于初发骨髓瘤患者应用异基因移植治疗目前仍处于试验阶段,仅应用于那些经过优良设计的临床试验中。本篇综述对于目前尚在研究中的新策略进行了概述,这些策略的目的在于使初发年轻骨髓瘤患者的预后得到改善。“年轻骨髓瘤患者”,对于此术语的理解不仅是患者年龄小于65或70岁,而且其应足够健康(无严重并发症)以能承受住高强度治疗以及经静脉治疗或者重复治疗带来的不便。对于这些患者治疗的目的应该是什么呢?理想的疗效应该是在治愈或者至少达到长期生存(>10或20年)的同时确保患者的生活质量。此目标的实现意味着对于大多数患者要做到根除或者至少要减少大部分其体内的肿瘤细胞。在这篇文章中我们对于目前关于初发年轻骨髓瘤患者治疗的数据进行了回顾,并将按照以下3期进行讨论,每一期都有特定的热点问题:(1)诱导治疗期:何为最佳诱导方案?(2)自体干细胞移植强化治疗期:ASCT应何时应用?复发前还是复发时?(3)维持或巩固治疗期:我们是否已得到足够可信的数据并能据此制定常规的推荐治疗?我们还将对异基因移植与高危患者治疗所起的作用进行阐述,而首先,我们要试图对将完全缓解(CR)作为治疗终点这一具有争议事件的价值进行阐述。CR能否作为治疗终点?大量证据显示ASCT治疗的最佳缓解与多发性骨髓瘤(MM)患者的长期预后,如无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)之间相关。而此相关性在老年患者中并没有被很好地证实,因为在马法兰,泼尼松时代,能获得CR的患者很少。然而目前对于多发性骨髓瘤CR的定义与理想中的缓解还相距甚远,因为目前的定义只是基于免疫固定电泳结果单克隆成分消失以及骨髓(BM)中浆细胞比例小于5%;新标准的制定,如正常游离轻链比值及免疫组化检测中的克隆性浆细胞消失(严格CR),尽管又前进了一步,但其敏感性较低这一点并未获得大的改善。为更好地从骨髓水平评估疗效,正在研制敏感性更强的仪器设备,包括多参数流式细胞仪及RT-PCR,其可分别检测出免疫表型水平及分子水平的缓解。这些技术可以在10-4至10-5个正常细胞中检测出单克隆细胞,其敏感性比免疫组织化学法提高2个数量级。尽管如此,很重要的一点是要知道不同于急性白血病,多发性骨髓瘤的骨髓浸润方式是不均匀的;因此,由免疫表型或分子技术得出的阴性结果并不能够排除残留肿瘤细胞可能存在于骨髓中的其他部位。尽管有此缺憾,最新数据表明这些新的工具更加敏感,且相比于传统的CR定义可提供更准确的预后信息。上述骨髓瘤检测手段的另一局限性为髓外复发,这主要与多发性骨髓瘤病人的生存期延长及浆细胞逃离骨髓环境相关。因此影像技术的应用,如核磁共振成像(MRI)及应用(18F)2 -氟- 2 -脱氧- D -葡萄糖(PET-FDG)行计算机扫描-正电子发射扫描(CT-PET)等可检出骨髓外的病灶。患者达到CR后,建议定期行影像学监测;事实上,CR维持期是OS最好的预测指标。最后,值得强调的是应该只在经过相同方案治疗的患者中来评估CR的预后性影响,因为治疗持续时间不同,所用的维持或巩固方案也不同,这些可能对CR的价值评测产生很大的影响。例如,目前已证实急性淋巴细胞白血病(ALL)或非霍奇金淋巴瘤(NHL)的维持治疗对CR的持续期有重要的影响,并且最终可能影响治愈的可行性。尽管上述关于CR价值的临床观察及评价可能会被进一步改进,但应当指出,依诊断标准确诊的骨髓瘤患者中,约2/3患者的缓解质量与生存期明确相关,基于缓解类型,可分为3个亚组:1)迅速缓解但早期复发。这一类型同样出现在血液系统其他恶性肿瘤中,如NHL,这些患者具有显著的核型特征因而需要一个不同的治疗方案;2)无缓解、无进展;3)治疗后转化为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症 (MGUS)。治疗的最终目标是为某一类型的患者设计出“相应风险”的治疗策略。因此,迅速缓解但早期复发组的患者可能会受益于强化序贯治疗,相反,那些转化为MGUS的患者组及无反应、无进展的患者组则不宜行过度治疗。关于治疗终点,还需关注个体化反应,包括治疗的每个环节,以避免在巩固或维持治疗中应用既往不敏感的药物。诱导治疗:新药联合化疗方案能否替代VAD方案?若要为这个问题得出肯定的答案,新药联合治疗需要在ASCT前后的缓解率及无进展生存期的延长方面展现出优于VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)方案的疗效。然而,证明生存期方面的影响并非容易,因为在复发时进行的异质性治疗缺乏统计学合理分析的支持。VAD方案早已成为年轻骨髓瘤患者ASCT前诱导方案的金标准。VAD方案的部分缓解率(PR)约52%至63%,完全缓解率(CR)为3%至13%,新的减瘤治疗策略以沙利度胺、雷利度胺及硼替佐米联合已经证实疗效的抗肿瘤药物如地塞米松、阿霉素及环磷酰胺等,或者两种新型药物组合后联合皮质醇激素为基础。目前已获得的关于这些方案的结果将在下段中进行详细阐述。沙利度胺为基础的诱导方案沙利度胺联合地塞米松(TD)方案的应用已得到广泛的研究(表1)。一些初步研究显示PR率约为48%至80%,其中CR率为4%至16%。Rajkumar等人在两项Ⅲ期随机化研究中将TD方案与单独应用地塞米松方案进行了比较,结果均提示TD组具有明显的优势,正如表1所示,TD方案做为诱导治疗方案优于VAD方案,另外两个随机化试验表明:TD方案联合阿霉素(TAD)或沙利度胺联合VAD(T-VAD)可使缓解率(RR)增加(分别为72%及81%),明显高于VAD方案(分别为54%与66%)。而该两项研究中CR率则相对较低(4%-7%),但CR合并VGCR率分别为32%及38%,较VAD组(分别为15%与19%)显著增高。英国的工作组比较了环磷酰胺合并TD(CTD)方案与环磷酰胺+VAD(CVAD)方案作为移植前的诱导方案的效果,发现含沙利度胺组具有明显的优势,CTD与CVAD两组的PR率分别为87%及75%,其中CR率分别为19%及9%。目前,为了说明新药作为诱导方案的作用,明确其显著的疗效能否在ASCT后得以维持是非常重要的。Macro等人比较了TD方案与VAD方案,发现ASCT后VGPR率的差别并不明显(分别为44%与42%)。在Hovon研究中,TAD方案与VAD方案相比,TAD的治疗优势可延续至ASCT后,表现在VGPR率(49%与32%;p=0.01)上,而ASCT后两种方案的CR率(16%与11%)无明显差异。经TAD方案治疗的患者与经VAD方案治疗的患者相比,PFS显著延长了(分别为33个月与25个月;p<0.001),但两组的OS相似(59个月与62个月)。最后,英国的试验表明:沙利度胺组的CR率于移植后仍保持优势。(CTD组vs CVAD组分别为51% vs 40%,p=0.08)。沙利度胺最常见的副反应为周围神经病变及深静脉血栓形成(DVT)。周围神经病变(12%-17%)的发生限制了治疗剂量及治疗持续时间。DVT的发生率约为8%至23%,最大风险发生于沙利度胺联合化疗时,尤其是与阿霉素联用时。此时,必须应用低分子肝素或阿司匹林进行预防性抗凝治疗。在DVT发生风险低的方案中,可以考虑使用华法林进行预防性抗凝。然而,治疗剂量的华法林可使发生严重出血的风险增加,同时会使接受化疗的癌症病人其疗效降低。而低剂量的华法林在这种情况下可能无效。雷利度胺为主的诱导方案 虽然关于雷利度胺的临床信息很少(表1),但是雷利度胺正在接受入选一线药物的评估。由ECOG及SWOG开展的两项大型随机化临床试验的结果表明,大多患者对雷利度胺合并地塞米松联合诱导化疗有效果(RR分别为82%及85%,CR率分别为4%及22%)。在ECOG试验中,最初431例患者中约90例经过4个疗程的诱导化疗后即接受ASCT;但尚未得到关于ASCT后CR率的信息,但本组患者的3年生存期为92%(Rajkumar SV等人,个人通信)。Niesvizky等人对72例患者进行的一项初步研究显示雷利度胺、地塞米松及克拉霉素联用的RR为90%,包括CR率为41%(多为严格的CR),尽管在经过4-6个疗程的化疗后CR率仅为5%至10%之间。在此项研究中,30名患者接受了ASCT且中位EFS为37个月。一项探究剂量的初步研究显示,雷利度胺、地塞米松与环磷酰胺联用的方案,其RR可达83%。(表1)雷利度胺相关的毒性反应较沙利度胺更易耐受,主要表现为以下几个方面:通常不会导致严重的嗜睡、便秘及神经病变;虽然其骨髓抑制的发生率更高,主要表现为中性粒细胞减少和血小板减少,但此不良反应可通过药物减量或应用生长因子支持治疗而得到控制。雷利度胺同样有产生DVT的风险,应用LMWH或阿司匹林行预防性抗凝治疗也是非常必要的。硼替佐米为主的诱导方案目前,很多的Ⅱ期临床试验将以硼替佐米为主的治疗方案作为等待移植患者的一线治疗,并对其疗效进行了评估。如表1所示,RR率为60%至95%,其中CR率为10%至32%。在所有的初步研究中,移植后CR率显著升高(31%-54%)。近来报道了两项大型Ⅲ期随机化临床试验的结果。IFM试验将硼替佐米联合地塞米松方案与VAD方案进行了比较。4个疗程后,硼替佐米联合地塞米松方案组的RR较VAD方案组显著增高(82% vs 65%,其中CR/nCR为15% vs 7%),并且此优势保持到了移植后(CR/nCR:40% vs 22%)。虽然到目前为止,硼替佐米联合地塞米松方案与VAD方案相比,两者在OS上未见明显的差异,但是硼替佐米联合地塞米松方案的PFS是显著延长的(2年PFS分别为69% vs 60%;p<0.01)。本试验同时还研究了ASCT前应用DCEP方案行2个疗程巩固化疗的疗效,因为其CR率无升高,故得出此治疗策略没有优势。Hovon工作组正在将硼替佐米、阿霉素及地塞米松联用(PAD)方案与VAD方案进行比较。硼替佐米组诱导产生的VGPR显著增高(42% vs 15%)但CR低(5% vs 1%);尽管如此,移植后CR率明显升高了,以PAD方案升高尤为显著(23% vs 9%,p<0.001)。硼替佐米最常见的不良反应包括胃肠道症状、血小板减少及最重要的周围神经病变。后者在初发患者中的发生率(6%至7%)低于先前接受治疗的患者,可能因为初发患者只是接受了3-5个疗程的诱导治疗。硼替佐米联合沙利度胺或者雷利度胺一些初步试验在未经治疗的多发性骨髓瘤患者中探索了硼替佐米联合沙利度胺方案的可行性及疗效。所获得的较高较快的RR(88%-92%≥PR,CR18-22%)推动了Ⅲ期临床试验的研究。意大利工作组比较了硼替佐米、沙利度胺及地塞米松联用(VTD)方案和沙利度胺及地塞米松联用(TD)方案的效果。发现VTD组无论是在ASCT前(PR:94% vs 79%,CR/nCR:32% vs 12%)还是ASCT后(CR/nCR:55% vs 32%)均有明显的优势,表现在2年PFS显著延长(VTD vs TD为90% vs 80%),但所观察到的2年OS率却没有明显的差异(96% vs 91%)。西班牙工作组也做了类似的比较(VTD vs TD),但又增加了第三组:以化疗(VBCMP/VBAD联合硼替佐米)为基础的试验组,初步试验的结果提示无论在ASCT前(30%,6%,20%)还是ASCT后(49%,34%,43%),TD组的CR率都较其他两组的低。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验在68例患者中进行了硼替佐米、雷利度胺和地塞米松联用方案的研究。结果表明,所有的患者均达到缓解,其中超过74%≥VGPR,CR/nCR为44%。然而,缓解与细胞遗传学改变无关。同时此方案毒性小,3级周围神经病变及DVT的发生率仅为3%。Kumar等也做了类似的实验,但在25例患者中还联合应用了环磷酰胺,所有患者也均达到缓解,其中20%实现sCR,16%为CR(表1)。总之,虽然这种联合用药对存活率的影响尚需长期随访,尤其是要排除这种联合方式会导致更为抗药的复发或者影响复发时可用药物的疗效,但这些数据提示蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂(IMID)的疗效非常显著。 由这些数据得出的结论为VAD方案已不再是诱导方案的金标准,TD方案为次优的选择,如果联合了阿霉素或CTX则可能获得较高的缓解率,相似的结果也可出现在雷利度胺为基础的诱导方案中,已证明硼替佐米联合地塞米松+/-沙利度胺是高效的减瘤治疗方案,无论在ASCT前还是ASCT后均较VAD或TD方案有明显的优势,预期硼替佐米、地塞米松及雷利度胺联合用药的方案也会得到相似的效果。自体干细胞移植的基本原理在IFM和MRC工作组开展的前瞻性随机化试验中,高剂量化疗(HDT)(通常以马法兰200mg/m2为基础)随后进行ASCT与标准剂量治疗(SDT)相比,总生存期得到延长,同时至少在某个亚型的患者中实现了10年以上的生存。尽管如此,美国(SWOG9321)、法国(MAG91)和西班牙(PETHEMA-94)的试验,虽然肯定了ASCT在RR和EFS上的效果,但却并没有发现其与SDT方案相比在OS上的优势(表2),这些差异至少可以被以下几点来部分地解释:(1)试验设计不同,西班牙的研究只选择对初始治疗达到缓解的病人,进行随机化分组,而其他的研究都是在初始治疗前进行随机分组的;(2)治疗条件不同;(3)化疗的强度和持续时间不同(SWOG和西班牙组的烷化剂和激素的剂量较IFM和MRC组中的剂量高,这或许解释了为何这两组试验中常规治疗病人的OS更长)。除了这些差异外,目前认为ASCT是多发性骨髓瘤年轻患者的标准治疗,主要是因为其治疗死亡率低(1-2%)及在RR、尤其是EFS上的优势。ASCT的EFS为25-42月,与常规化疗相比延长了9-12个月。此外,ASCT术后病人很快可以拥有很好的生活质量及较长的无治疗间期。这也使得ASCT成为一个效价比较高的治疗。事实上,与新药治疗的花费相比,ASCT已不再是一个昂贵的治疗了。令人遗憾的是,用于直接提高预处理的作法还非常受限,马法兰200mg/m2,Mel200)仍被视为金标准。尽管如此,西班牙工作组尚未公开发表的数据提示,联合马法兰和白消安(特别在Ⅳ型给药方案上)可能比Mel200疗效更好。另外,在预处理中加入新药(如硼替佐米)的可能性正在研究中。IFM工作组开展了一项初步研究,将在马法兰200mg/m2基础上加用硼替佐米(1 mg/m2,于-6,-3,+1,+4天给药)。ASCT3个月后,70%的患者达到了VGPR,包括34%达到CR。Kaufman等开展了另一个Mel200加用硼替佐米的初步研究,给药方式为单剂量硼替佐米在给予马法兰200mg/m2之前或之后24小时给药。结果VGPR率为53%,而PR率为94%。当考虑到新药时,重要的一点是确定ASCT是否能在新药诱导治疗已取得的高缓解率的基础上进一步提高缓解率,如上所述,针对以硼替佐米为基础的联合用药研究,包括4个随机化试验,以及来自沙利度胺(TAD方案)的数据和可能从雷利度胺得到的数据,都提示了ASCT后CR的提高(表1),表现为PFS的延长。这些数据提示新药诱导治疗和ASCT的作用是互补的,而不是作为二选一的治疗手段。出于两方面的原因,二次ASCT的应用将会减少。一方面,根据IFM和意大利工作组的经验,只有在第一次移植后未达到VGPR的患者才能从第二次移植中受益(表2)。另一方面,使用沙利度胺作为巩固/维持治疗达到的效果与2次移植的效果相似,此外,如果第一次移植后缓解持续时间能达到2-3年以上,复发时进行第二次移植的人可能就会增多。ASCT于复发前还是复发时进行?新药联合治疗已取得了很好的效果(例如:对于病人采用雷利度胺+地塞米松,治疗4个疗程以上,3年OS达到79%),正在挑战复发前行ASCT的地位。事实上,现在围绕年轻多发性骨髓瘤治疗的争论主要为选择在高剂量化疗后进行ASCT还是直到复发时再进行ASCT。换句话说,争论在于是进行一个较为强烈的治疗,即在诱导减瘤治疗(3-6个疗程)后进行ASCT可能再结合巩固治疗,还是进行一个较为缓和的治疗,即在最优化治疗的基础上应用新药治疗直到复发或疾病进展,再进行ASCT。一些工作组正在对这两种治疗方案进行评估,希望这些随机化试验能对ASCT的应用做出明确的指示。总的治疗(TT)方案反对“缓和治疗”,TT2方案在诱导治疗中加入了沙利度胺,同时应用沙利度胺进行巩固和维持治疗,与未接受沙利度胺的患者相比,本方案在CR(62% vs 43%)和5年EFS率(56% vs 45%)均达到了显著的升高,虽然,两组病人在8年OS上没有明显的差异,但在具有细胞遗传学异常改变的患者中,应用沙利度胺的患者表现出了明显的生存优势(46% vs 27%),随机分配到接受沙利度胺治疗的患者与对照组患者相比,其总的复发后生存时间明显缩短了,而这在具有细胞遗传学改变的患者中却没有出现。TT3方案在原有TT2方案中增加了硼替佐米,获得了更高CR率,其中87%的患者缓解期维持了4年,4年OS和EFS分别为78%和71%。在低风险亚组中也观察到了TT3方案较TT2方案的优势。尽管如此,在高风险多发性骨髓瘤患者组中,TT3方案的疗效仍然较差,基于这些结果,Arkansas工作组制定了以基因表达谱风险为基础的分组治疗原则,将低风险的病人分至TT4方案组,将高风险的病人分至TT5方案组。维持治疗或巩固治疗 ASCT后采用干扰素和/或激素的维持治疗已经应用了很多年,两个大规模的Meta分析显示,接受干扰素维持治疗的病人,其PFS和OS的中位延长期为4-8个月。然而,由于这个方案的副作用较大,而生存优势较小,故已不再使用。 新药(特别是那些口服药物,如沙利度胺和雷利度胺)的应用,已经更新了维持的概念,其目的在于延长移植后缓解持续的时间。IFM工作组的第一个报道了两次移植术后应用沙利度胺作为维持治疗较不进行维持治疗或者单独应用帕米磷酸二钠单独治疗的效果要好,澳大利亚工作组将沙利度胺(用药12个月)加上泼尼松(用药至疾病进展)治疗方案与单独应用泼尼松进行治疗的方案进行比较,得到了相似的结果。总之,5个随机试验中3个显示出了沙利度胺维持治疗在PFS和OS上的改善(表3)除了这些阳性的结果,目前,由于尚存在一些问题沙利度胺并不能在临床试验以外作为常规推荐的维持治疗。因此,虽然澳大利亚的试验提示只进行1年的维持治疗并不会对复发后的治疗产生负面的影响,但是两个研究建议长期使用沙利度胺可能会导致复发后更为抗药。此外,沙利度胺维持治疗对于具有不良细胞遗传学改变的患者的效果尚不确定。法国工作组发现具有13号染色体长臂缺失突变的患者并不能从沙利度胺维持治疗中获益,MMRC发现,沙利度胺治疗对于17号染色体短臂缺失突变的患者会产生负面的影响,而TT2方案治疗表明,具有异常细胞遗传学改变的患者接受沙利度胺治疗后具有生存优势。最后,沙利度胺对于以往达到完全缓解的病人的疗效尚未达成共识。综合考虑所有的信息,目前推荐沙利度胺的维持治疗时间应小于12个月,同时只推荐用于ASCT后未达到CR的病人。雷利度胺由于其毒性较小,成为一种较理想的维持治疗用药,一些针对雷利度胺的临床试验正在进行中,将连续给予雷利度胺维持治疗直至复发的方案与不进行维持治疗及只在ASCT后进行短期雷利度胺治疗的方案进行比较。ASCT后一般选择进行3到4个疗程的巩固治疗。意大利工作组报道硼替佐米-沙利度胺-地塞米松联合治疗可以提高ASCT后的RR(36%达到了VGPR以上缓解,22%实现了PCR阴性的缓解)。HOVON工作组目前正在开展临床试验来研究硼替佐米的作用,于ASCT后每15天给药一次,初步结果提示CR由23%提高到了37%。异基因移植异基因移植(Allo-trx)为多发性骨髓瘤患者提供了一个可以治愈的途径。然而,异基因移植的移植相关死亡率(TRM)高(高达30%-50%),发病率(主要为慢性的移植物抗宿主反应)。因此,应该仔细界定异基因移植的适用条件,并且最好是在临床试验的背景下来进行的。为了降低TRM,已经发展出了多种降低强度的预处理(RIC)(主要以氟达拉滨和马法兰,或者氟达拉滨加上放疗[2Gy]为基础)采用这个方案,TRM降至了12%-25%,但却相应地导致了复发率的增加。为了解决这个问题,一些先后进行“自体-异体”移植的方案(表4)已被应用。在一项前瞻性随机化试验中,法国工作组在一些具有不良预后特征(β2微球蛋白升高及13号染色体长臂缺失突变)的患者中比较了二次ASCT及其后进行Allo-RIC的效果。令人遗憾的是,两种方案均未实现5年EFS。相反,意大利工作组报道了接受ASCT后进行Allo-RIC的患者,与接受二次ASCT的患者相比,总生存率提高了。近来,西班牙工作组报道了一个相似的比较,但受试者为第一次ASCT后未能达到至少nCR的病人。虽然,Allo-RIC表现出明显升高的CR以及PFS延长的趋势,但与之相关的为TRM升高的趋势(16% vs 5%,P=0.07),两种方案在EFS和OS上无统计学差异。Hovon工作组发现这些方案的疗效相似。而近来EBMT研究的结果显示Allo-RIC方案与二次ASCT相比,在6年PFS(36% vs 15%)和OS(65%vs 50%)均具有明显的优势。患者的个体差异、对移植物抗宿主病的预防方式不同以及预处理方案的不同可解释这些结果的差异性。Allo-RIC存在的一个问题在于很大比例的患者在没有骨髓受侵的情况下出现髓外复发,这提示虽然骨髓病变情况可以得到控制,但是髓外浸润仍可能发生。如果以Allo-trx为补救治疗,则CR或VGPR是做移植的先决条件,因为疾病活动期的患者不适宜进行移植。再次强调,异基因移植应该是在临床试验的背景下,由有经验的医师来进行。异基因移植后复发的患者进行供者淋巴细胞输注(DLI),对约30%至50%的患者有效,但令人遗憾的是长期效果是有限的。DLI联合沙利度胺、雷利度胺或硼替佐米可提高缓解率并促进免疫反应的调节,但这些结果尚需进一步的研究予以证实。新药能否克服高危患者的不良预后?高危患者可进行如下分类:(1)提示预后不良的细胞遗传学改变(特别是p53(17p13),t(4;14);t(14;16)或者复杂的核型),(2)诱导治疗期出现早期疾病进展,以及(3)表现为浆细胞白血病的患者。最近研究数据表明,硼替佐米联合化疗可克服上述细胞遗传学改变的不良预后。尽管如此,具有上述特点患者例数少,对他们的随访时间也非常短。正如前面维持治疗部分所述,沙利度胺治疗结果具有分歧:由Arkansas工作组开展的TT2计划提示:沙利度胺应用于整个治疗过程可克服细胞遗传学异常,而来自IFM及MMRC的数据则提示患者不能从沙利度胺治疗中获益,而HOVON研究中,那些由FISH或常规核型分析检出del(13q)的患者,对其应用或不用沙利度胺治疗的结果无显著差异。雷利度胺同样可以克服由del(13q),t(4;14)带来的不良预后影响,但对del(17p)则无能为力。基于上述数据,此时我们并不建议对上述患者应用“危险分层”计划来治疗,但建议让这些患者入组能够提供1至2种新药(特别是硼替佐米)联用皮质类固醇激素和/或烷化剂的大型临床试验。下列组合硼替佐米-地塞米松-沙利度胺,硼替佐米-雷利度胺-地塞米松或硼替佐米-雷利度胺-地塞米松-环磷酰胺,均可成为临床医师的选择方案。第二种可能的方案为,对于具有遗传学改变的患者,建议其入组加用靶向治疗(如在t(4;14)患者中应用FGFR激酶抑制剂,或细胞周期调节蛋白依赖的激酶抑制剂)的试验性初步研究,靶向治疗按照给药计划,如VRD方案来进行。第三种可行方法为对于上述患者,特别是有原发难治性疾病的患者,加用具有互补活性机制的新药(如蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂加上热休克蛋白抑制剂或者组蛋白去乙酰基酶抑制剂)如果达到CR或者VGPR,患者应接受高剂量的治疗(ASCT)或者根据试验的可行性接受ASCT,随后进行Allo-RIC。然而,我们必须要强调的是,上述方案的选择应该是在临床对照试验的背景下做出的。老年骨髓瘤患者治疗65岁以上多发性骨髓瘤患者传统的联合化疗方案是口服应用马法兰+泼尼松(MP)。新型药物的出现如免疫调节剂与蛋白酶体抑制剂从根本上改变了本病的治疗模式。5项Ⅲ期随机研究,对MP联合沙利度胺(MPT)与MP进行比较,显示MPT方案能延长疾病进展时间(TTP);然而,5项研究中仅有2项表现出总体生存期(OS)的改善。一项随机研究显示MP联合硼替佐米(MPV)相比于MP,可以提高TTP与OS。如今,MPT与MPV被认为是老年MM患者治疗的新标准。尚有其他报道:MP联合雷利度胺或雷利度胺合并地塞米松,或环磷酰胺、沙利度胺及地塞米松的联合使用的有效性。某些患者可选择降低预处理强度的移植,尤其适用在移植前诱导化疗与移植后巩固治疗中应用了新药的患者。对年龄大于75岁患者可使用强度较轻的治疗,如下调MPT及MPV标准方案中的剂量。出现治疗相关不良事件后,采取立即减量可以极大减少用药风险并显著改善疗效。选择方案时,应综合考虑患者生理年龄、发病时状况及方案预期毒性进行个体化治疗。流行病学多发性骨髓瘤(MM)是一种不能治愈的浆细胞疾病,占所有肿瘤的1%,占血液病恶性肿瘤的10%。2008年美国新增肿瘤患者中,MM有19920例,其中男性11190例,女性8730例,死亡总数为10690例。其发病率随着年龄增长而升高:确诊的中位年龄为70岁,35%患者小于65岁,28%为65至74岁,37%为75岁以上。正常人群的预期寿命不断上升,老年患者数目随之增加。诊疗策略正确诊断a)有症状MM或b)意义未明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)或冒烟型MM进展为症状性MM的前提是明确器官损伤与MM发病有关。随即开始适当的治疗(表1)。在无症状MM的治疗中,尚无证据提示早期干预能带来特殊疗效。对于典型MM应当立即开始治疗。多发性骨髓瘤定义为血清或尿中检测到单克隆球蛋白(M蛋白)(若不能检测到的M-蛋白,游离轻链[FLC]的比例异常)及骨髓中浆细胞含量大于10%。有症状MM的符合CRAB标准中浆细胞增生所致终末期器官衰竭:C:高钙血症(>11.5mg/dl);R:肾功能衰竭(血清肌酐>1.73mmol/L);A:贫血(血红蛋白<10g/dl或>2g/dl但低于正常下限);B:骨病(溶骨性病变,严重的骨质减少及病理性骨折)。复发后再治疗的指征等同初诊病人的治疗指征,不具器官损伤但M蛋白于两月内加倍应再治疗。治疗方案的选择应参照科学证据(Ⅲ期随机临床试验)与患者病情(年龄及并发症)。尽管将65岁作为移植截止年龄并非全球实情,但通常年龄大于65岁患者已不具备移植条件。生理年龄不同于实足年龄,所以在确定某患者是否适合移植时,应考虑生理年龄因素。同时,精选出的临床状况优良患者应考虑行低强度移植(马法兰100mg/m2,Mel100)。对年龄介于65与75岁之间患者,推荐使用全剂量化疗,而75岁以上或年轻并发症严重(严重的心,肺,肾或肝功能障碍)的患者应适当减量,采用较轻的化疗方案。不良反应根据美国国家癌症研究所-通用毒性标准(NCI-CTC)进行分级。若出现严重不良反应(4级及以上血液学毒性或3级及以上非血液学毒性)治疗应立即停止。当严重不良反应缓解或降至1级以下时,应以适当减低的剂量重新开始治疗(详细内容参照“不良反应及处理”)。临床医师在选择合适的治疗方案时应当密切关注治疗性相关不良反应的出现,尤其是有多种并发症的老年患者。预后因素在选择治疗方案时的角色仍有争议。以国际分期系统(ISS)为基础,具有骨髓瘤症状的患者据病情严重程度可分为三级:Ⅰ级患者的中位生存期为62个月(血清β2微球蛋白<3.5mg/L且血清白蛋白≥3.5mg/L),Ⅱ级患者的中位生存期为44个月(血清β2微球蛋白>3.5mg/L且血清白蛋白<35g/L或血清β2微球蛋白为3.5~5.5mg/L),Ⅲ级患者的中位生存期为29个月(血清β2微球蛋白≥5.5mg/L)。ISS各级中伴FLC比值异常者危险分层相应增加。细胞遗传学及荧光原位杂交(FISH)可用来检测染色体异常。FISH检出的异常中,尽管del13合并del17或合并t(4;14)与不良预后相关,但是独立del13并未提示不良预后。FISH显示的del17或t(4;14)或t(14;16)提示预后较差,t(11;14)则未提示不良预后,且超二倍体与较好预后相关。最初研究证据表明:应用硼替佐米或雷利度胺可以克服细胞遗传学异常所致的不良预后;然而,由于这一证据来自小样本研究,目前关于染色体异常仍无使用药物的常规推荐。治疗方案的选择新药为基础的治疗多年来,老年患者(年龄大于65岁)或不适宜进行大剂量化疗的年轻患者的常规治疗为口服马法兰联合泼尼松(MP)。一项随机临床试验将MP与马法兰合并地塞米松(MD)或大剂量地塞米松或大剂量地塞米松联合α干扰素等的疗效进行比较。应用马法兰诱导治疗(MP与MD)患者的无病进展时间(PFS)有所改善,但仅接受大剂量地塞米松作为诱导治疗患者的PFS无改善。上述发现提示有必要将烷化剂成分加入含新药的化疗方案中。对一组平均年龄为72岁的患者进行随机研究,将MP与沙利度胺联合地塞米松(TD)进行比较后发现:两组中,TD组非常好部分缓解(VGPR)及以上的缓解率(26%vs13%;P=0.006)及部分缓解率(PR)(68% vs 50%;P=0.002)均高于MP组。至疾病进展时间(TTP)(21.2vs29.1月;P=0.2)及PFS(16.7vs20.7月;P=0.1)大体相似,但总生存期(OS)TD组较MP组明显缩短(41.5vs49.4月;P=0.024)。TD组的毒性较大,75岁以上基础状态不佳的老年患者表现尤为明显。在治疗的前12个月中,患者因非骨髓瘤相关原因死亡人数TD组为MP组的2倍。针对年轻MM患者(平均年龄为64岁)进行的另一项研究表明,无论缓解率(63% vs 46%,P<0.001)或至疾病进展时间(22.6 vs 6.5月,P<0.001),TD组较大剂量地塞米松单用组有明显优势。TD组3~4级不良事件的发生率较高(79.5% vs 74.2%,P<0.001)。沙利度胺可以增加地塞米松的临床疗效,但大剂量地塞米松对老年患者的毒性过于强烈。尽管TD优于大剂量地塞米松单药化疗,但与MP方案相比仍缺乏优势(在PFS及OS方面)提示这一联合对那些不适宜大剂量化疗及自体干细胞移植的初诊患者并非最佳选择。雷利度胺联合大剂量地塞米松相比大剂量地塞米松单用,可产生较高的完全缓解率(CR)(22.1% vs 3.8%)及1年无进展生存期PFS(77% vs 55%,P=0.002);雷利度胺联合低剂量地塞米松(Rd)较RD优势明显,表现为2年生存期延长(87% vs 75%,P<0.001),且不良反应减少。65岁以上老年患者中上述优势表现尤为显著,虽然与MP比较的研究尚在进行,Rd方案仍可作为老年患者的理想选择。对于多发性骨髓瘤初诊老年患者,五项随机临床试验将MP联合沙利度胺方案(MPT)与MP方案进行比较。所有研究结果均提示MPT组部分缓解率(42%~76% vs 28%~48%)、VGPR以上或nCR以及PFS(14~27.5月 vs 10~19月)均高于MP方案。然而仅有2项研究提示MPT组OS延长(45.3~51.6月 vs 27.7~32.2月),这些数据支持MPT方案成为标准治疗方案。尽管MPT方案可能会增加3~4级非血液学不良事件的发生率,如神经系统毒性,感染,心脏毒性及深静脉血栓形成(DVT),但75岁及其以上老年患者对沙利度胺能够较好耐受。在预防性应用伊诺肝素后,DVT的发病率由20%降至3%。虽然何种抗凝剂效果最佳仍具争议,但应用MPT方案同时须行预防性抗凝是明确的。为此篇报道,意大利骨髓瘤网络工作组GIMEMA设计一项Ⅲ期临床试验,意为前瞻性调查低分子肝素的疗效及安全性,方法为随机双盲指定某组患者应用含沙利度胺方案行初步诱导治疗,固定剂量的华法令(1.25mg/d),或低剂量阿司匹林作为初诊MM患者静脉血栓栓塞的预防用药,有VTE风险的患者除外。固定低剂量华法令产生VTE的风险为3.9%,LWMH为4.5%,阿司匹林为5.5%。患者发生VTE的概率与预防性应用抗凝剂、诱导治疗及年龄之间无显著联系。对有VTE风险患者,LMWH,华法令及阿司匹林可有效预防血栓。MP方案化疗持续期应限制于6到9个疗程以内;延长暴露于马法兰的时间可导致血小板减少症,进而阻碍后续补救措施地有效实施。硼替佐米联合MP(VMP)与标准MP方案进行比较的一项随机试验报道:VMP方案在PR(71% vs 35%),CR率(30% vs 4%;P <0.001),TTP(24月 vs 16.6月,P <0.001)及3年OS(72% vs 59%,P =0.0032)等各方面均有显著改善。此优势延伸至75岁以上的老年患者。外周神经炎(13% vs 0%)、胃肠道并发症(20% vs 5%)及乏力(8% vs <1%)等表现VMP组较MP组明显增多。较之MP组,VMP组感染带状疱疹的病患数目也高很多(14% vs 4%),预防性应用阿昔洛韦可将发病率降至3%。一项比较VMP与硼替佐米、沙利度胺联合泼尼松(VTP)的研究显示:两者的PR,TTP以及OS的差别不明显,但VTP方案导致3~4级非血液学不良反应的风险较大,包括心脏毒性(8.5% vs 0%, P <0.001),血栓栓塞事件(4%vs <1%, P =不显著[NS])及周围神经炎(9% vs 5%, P = NS),从而使治疗中止的发生率增高(17% vs 8%, P = 0.03)。VMP组比VTP组患者发生中性粒细胞减少症(37% vs 21%, P =0.003),血小板减少症(22% vs 12%, P =0.03)及感染(7% vs <1%, P =0.01)的风险要高。尽管两组的疗效相同,但患者较易耐受VMP。MP联合硼替佐米、沙利度胺的四药联合方案(VMPT)与VMP两方案进行比较的第一项随机研究结果显示:VMPT组有较高的VGPR(55% vs 45%, P <0.001)及CR率(39% vs 21%, P <0.001);然而,评估两种方案PFS及OS尚待较长随访期。两组的常见不良反应(中性粒细胞减少症,血小板减少症,周围神经病变及感染)的发病率大致相似。当硼替佐米的标准输注剂量由每周两次(1.3 mg/m2 分别于第1, 4, 8, 11天)降至每周一次(1.3 mg/m2 ,第1, 8, 15, 22天)后,3~4级周围神经病变的发生率显著降低,VMPT组由24%降至6%,而VMP组由14%降至2%;VMP组CR率由27%降至20%,而VMPT组则相反(36% vs 39%)。若长期随访的结果证明剂量下调并未降低患者的生存期,那么每周一次用药可成为大于74岁患者及年轻患者伴1级或以上外周神经炎的理想选择。环磷酰胺是一种烷化剂,曾经评估其与沙利度胺联合的疗效。医学研究理事会(MRC)进行了一项骨髓瘤Ⅳ期试验,在900例患者中将环磷酰胺(500 mg,每疗程的第1,8,15天,每3周为一疗程)联合TD(CTD)方案与标准MP方案进行比较。CTD组表现出高于MP组的PR率(82% vs 49%)及CR率(23% vs 6%)。由于随访时限较短,关于PFS的试验数据无参考意义。若CTD组PFS优于MP组,CTD可作为老年患者的标准治疗方案。一项I/II期研究探讨马法兰、泼尼松及雷利度胺联合应用的临床疗效。患者接受最大耐受剂量(MTD:0.18 mg/kg 马法兰,2 mg/kg 泼尼松及10 mg 雷利度胺)可获得PR率为81%,包括47.6%VGPR以上及24%CR;中位疾病进展时间及无进展生存期为28.5个月,2年总生存期为90.5%。3或4级的中性粒细胞减少症的发生率为52.4%,42.3%的患者需要接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。3到4级非血液病学不良反应影响较轻,包括中性粒细胞减少症导致的发热(9.5%),皮疹(9.5%)及血栓栓塞(4.8%)。目前一项研究MPR与MP疗效对比的国际化随机试验正在进行,其将评估MPR方案的疗效。若该研究报道MPR可改善PFS,那么关于老年患者的另一标准治疗将会产生。老年患者的降低强度的移植年老及有明显并发症的患者通常不适宜进行大剂量马法兰200mg/m2预处理及其后的ASCT。两项随机研究将中等剂量马法兰100mg联合ASCT与MP进行了比较。一项对象为65至70岁老年患者的研究显示:对于无病生存期(EFS)及OS,ASCT组均优于MP组。另一项对象为65至75岁老年患者的研究显示:降低强度的ASCT产生的反应率优于MP,几乎与MPT相当,但PFS与OS差别不大。MPT可显著改善生存期,与ASCT相比,其能显著降低非血液系统不良反应的发生[21]。这些数据提示:年龄65至70岁之间患者可以应用Mel100顺利化疗,但此方案对于70至75岁的患者则过于强烈,MPT方案更为有效。降低强度的ASCT前联合使用硼替佐米,脂质体阿霉素及地塞米松(PAD)进行诱导治疗,移植后使用雷利度胺联合泼尼松(LP)巩固治疗及平台期使用雷利度胺单药(L)维持治疗的疗效在65至75岁患者中得到评估。经PAD治疗后的CR为13%,经Mel100治疗后的CR为43%,移植后应用LP-L巩固治疗的CR为73%。上述数据提示:含硼替佐米方案作为诱导治疗以及雷利度胺作为平台期巩固治疗的化疗方案,通过连续暴露于不同的药物来改善治疗反应率。感染是最常见的非血液学不良反应,主要发生于PAD(16.6%)诱导后及Mel100(27.1%)移植治疗期间。应用雷利度胺巩固及维持治疗,患者可以很好耐受,且无累积性或持续性中性粒细胞减少症和/或血小板减少症,无周围神经炎,其可作为长期维持治疗药物。维持治疗维持治疗可为MM患者提供新的治疗方案。四项不同的随机研究探索了ASCT后采用沙利度胺维持治疗的作用,所有结果均提示接受沙利度胺治疗患者的PFS有所改善;四项研究中有三项显示OS改善。沙利度胺中止使用的原因主要为周围神经炎,限制该药长期应用。故沙利度胺被认为更适宜于巩固治疗而非维持治疗。雷利度胺不导致神经炎的发生,故被视为长期维持治疗的理想选择。目前尚无研究分析老年病人维持治疗的疗效,经MP或其他方案诱导化疗后选用何种方案进行维持治疗尚未明确。目前进行的随机临床试验将定义新药于维持治疗中的角色。治疗策略如今老年病人有多种治疗方案供选择,医生据患者的临床特点决定应用何种治疗方案。应平衡新药方案的疗效与较强毒性。比如,对血栓栓塞风险较高的患者,MPV方案为首选;对曾出现周围神经炎的患者,应考虑MPR方案;并发肾功能不全的患者,尽管雷利度胺经适当减量可以选用,但应选择MPV及MPT等相对安全且易耐受方案。对体弱的极老年患者群体或年轻但并发症严重,如肺、心、肝、肾功能不全的患者,上述方案均可选用,权威学者据其临床经验建议下调药物剂量,沙利度胺(隔日100 mg 甚或 50 mg),硼替佐米(每周一次方案)及雷利度胺(15~10 mg 甚或 5 mg)(表4)。如果经济条件不佳则优先考虑MPT方案。此外,并发症也是重要的参考因素,老年病人尤甚,口服优于静脉方式也不容忽视。口服简便,但对病人依从性要求高;静脉输液侵入性强且需住院治疗。尽管决定应用某方案后,尚无随机临床试验显示此兼顾遗传危险的方案有何优势,故应发展临床可行的检测手段来辨别其侵袭性是否超乎想象。梅奥诊所提出了一项以细胞遗传学为基础的相关风险分类方法:伴17号染色体缺失,t(14;16), t(4;14),13号染色体缺失,亚二倍体染色体组型,或升高的浆细胞标记指数(>3%)等变化被认为风险系数较高;而t(11;14), t(6;14),或超二倍体染色体组型等风险系数较低。以此分类系统为基础,对不宜进行移植的低风险病人考虑采用MPT方案,而高风险患者则采用MPV方案。因为上述方案未经过直接对比,尚待随机临床试验为上述推荐方案升级为临床指南提供证据支持。不良反应的控制血液学毒性MM常见症状之一为骨髓抑制,尤其为贫血,血小板减少症多出现于疾病终末期。中性粒细胞减少是雷利度胺及烷化剂的常见不良反应之一,血小板减少症在硼替佐米使用者中也较为常见。控制骨髓抑制需要进行支持治疗及剂量调控。中性粒细胞减少症对于中性粒细胞减少症患者,最需关注的问题是感染。输注G-CSF是降低或预防粒细胞缺乏的一项安全有效措施。在G-CSF输注的条件下,若出现4级中性粒细胞减少(中性粒细胞数<500/mm3),化疗应当终止。不良反应降至2级(中性粒细胞数≥1000/mm3),下调剂量后重始下次化疗。综合参考患者年龄、病史、疾病特点及化疗药物的骨髓抑制毒性,为预防高危患者发生热性粒细胞减少症,预防性使用G-CSF同样值得推荐。贫血骨髓相关性贫血通常会随疾病对治疗起反应而有所改善。红细胞刺激生成因子(ESAs,红细胞生成素及darbepoetin)可被用来治疗化疗相关的贫血,静脉补充铁剂同样助于改善疗效。当血红蛋白浓度小于9g/dL时,ESA治疗被推荐使用;对伴有心脏病或难以进行日常生活的患者,可以早期开始治疗(血红蛋白10~12g/dL)。为避免输血及贫血相关性症状,ESA的使用剂量应使血红蛋白浓度维持在11~12g/dL。肿瘤患者血红蛋白浓度大于12g/dL可导致严重的健康问题,血栓形成的风险增高。对于高危凝血患者,给予前述药物前应仔细权衡利弊。血小板减少症出现4级血小板减少症(血小板计数<25000/mm3)应中止治疗。至少待不良反应降至2级(血小板计数≥50000/mm3)后,方可将骨髓毒性药物减量后重始化疗。肾功能衰竭MM病人常见肾功能受损。肾衰的发病因素中包括免疫球蛋白轻链的聚集导致近端小管受损、脱水、高钙血症、高尿酸血症、感染以及肾毒性药物的使用。肾功能不全病人在使用沙利度胺和硼替佐米时无需调整剂量。雷利度胺可以使用,但应密切注意其造血功能,尤其在化疗的前几个疗程。剂量调整应严格参照肌酐清除率(CLcr):如果CLcr为30~60mL/min,推荐剂量为每天10mg;若CLcr低于30mL/min,但患者不需透析,那么推荐剂量为隔日15mg;如果CLcr低于30mL/min且需要行透析治疗,推荐于透析后当日给予5mg药量。周围神经炎周围神经炎是硼替佐米及沙利度胺的常见不良反应。目前尚无药物可有效减轻神经炎症状,治疗过程中迅速降低或调整药量为最有效的处理办法。就硼替佐米而言,出现1级伴疼痛或2级的周围神经炎,剂量应降至1.0mg/m2;出现2级伴疼痛或3级的周围神经炎,应立即中止用药,待周围神经炎症状缓解后以0.7mg/m2的剂量重新使用;若出现4级的围神经炎,应立即停用。对于沙利度胺,患者应学会认识周围神经炎,若出现复杂的感觉障碍伴疼痛,运动障碍或干扰日常活动应立即减量或停用。可参照如下实用法则:对于规定药物剂量,若出现1级周围神经炎,维持原量;2级,剂量减半;3级,停用,待其缓解至1级,减量后恢复使用。DVT使用免疫调节剂的患者采用何种抗栓药物取决其化疗相关性的VTE风险。选择抗栓剂时考虑如下危险因素:个性化危险因素(年龄,肥胖,VTE病史,中心静脉导管置入,并发症诸如心脏病、慢性肾病,糖尿病,感染,制动,外科手术及先天性血栓形成倾向),骨髓瘤相关性风险(诊断依据中各项指标及高粘血症),治疗相关性风险(大剂量地塞米松,多柔比星或多药化疗)。阿司匹林被推荐用于无危险因素或仅有一项个性化或骨髓瘤相关危险因素的患者。LMWH或全量华法令被推荐用于存在至少两项个体化或骨髓瘤相关性危险因素及所有使用大剂量地塞米松或多柔比星或多药化疗的患者,独立于附加危险因素之外。表5对于新药治疗时常见副作用的管理作了总结。结论常规化疗或低剂量地塞米松与新药联用从根本上改变了MM的治疗模式。随机试验显示MPT及MPV均优于MP方案,并作为目前老年患者的治疗标准。初步研究结果显示:Rd,CTD,或MPR可作为固定的备选方案。为每位患者选其最佳治疗策略时,应以科学随机试验研究结果为基础,在综合考虑患者生物学年龄,并发症及不同方案预期毒性后制定。复发骨髓瘤的新疗法A. Keith Stewart【摘要】复发骨髓瘤需要行个体化治疗以反映先前治疗的效果和毒性,还要考虑到一些实际的问题例如复发的速度,患者的年龄,可用的药物以及患者的选择。一般来说,联合治疗可以达到更高的缓解率,延长无进展生存期,同时在需要达到快速缓解时可能更为适用。尽管如此,对于复发速度较慢的患者,尚不清楚是否序贯给药或者多种药物联合应用可以提高总体生存。幸运的是有效的新药已经进入临床试验,这些药物能够为一些骨髓瘤患者提供进一步治疗的可能性。在这篇综述中,我们将对正处于试验阶段中的多种新药以及临床前实验的利与弊进行阐述,同时重点强调一下carfilzomib(一种蛋白酶体抑制剂)和pomalidomide(一种免疫调节剂)这两种药物在骨髓瘤中的单药疗效。蛋白酶体抑制剂硼替佐米和免疫调节剂沙利度胺及雷利度胺的使用极其显著地改善了骨髓瘤患者的生存状况。尽管如此,这些药物的单药活性只有25%到50%,同时对于只有某种亚型的骨髓瘤患者用药后才能达到缓解的细胞机制还有很多尚未知晓。此外,大部分病人(甚至那些达到缓解的病人)经过一段时间后会对药物产生抵抗,此机制也尚未弄清。因此,尽管无复发间期延长了,大部分骨髓瘤病人的病情仍会出现复发,且会出现越来越严重的药物抵抗。对某些患者来说,除了药物本身疗效较弱以外,这些药物的副作用也非常明显,并由此限制了药物的有效治疗窗。因而,寻找及开发出具有新的疗效机制的药物或者对已知靶点的药物改良以获得具有更高疗效、更少毒性的第二代药物成为目前探寻骨髓瘤可行治疗的急迫问题。这篇综述强调了近来报道中作用于已知靶点的药物在临床试验中得到的疗效证据,也涵盖了正在经后期临床试验研发的作用于新靶点的的药物,并且讨论了当前临床前模型的应用及其价值。多药联合应用对比常规给药及序贯治疗疾病复发时,应用多药联合方案还是序贯治疗方案是在治疗策略的选择上最为急迫的问题。常规给药方案与所有有效药物联合应用方案相比,二者谁更具价值这个问题至今尚不能解决。然而对于骨髓瘤,所有已知有效的药物其单药疗效都是有限的,大部分情况下,联合治疗比单药治疗显示出更高的缓解率和更长的生存时间(例如硼替佐米/脂质体阿霉素对比硼替佐米;雷利度胺/地塞米松对比地塞米松;马法兰、泼尼松和硼替佐米对比马法兰/泼尼松;马法兰、泼尼松和沙利度胺对比马法兰/泼尼松)。据报道3种或4种药物联合应用与历史对照相比也同样可以进一步提高缓解率,可以达到80%-90%缓解,至少在小规模的Ⅱ期临床试验中表现出了这种效果,但是尚无随机试验的数据能够为多药联合对复发病人生存情况的作用提供依据。当然复发的速度以及患者具体的条件例如年龄,可能会指导治疗的选择,对于复发速度慢或者年长的患者,采用1种药物或者2种药物联合应用更为适宜;对于年轻患者中复发速度快或者具有较高终末器官损害风险的高危骨髓瘤患者,采用3-4种药物联合应用来治疗这些更具侵袭性的疾病。虽然对复发患者进行联合治疗可以在早期缓解上取得很好的效果,但是当高遗传风险因素存在时,病人会继续复发,并且通常速度很快。可见还需要继续研发具有更多更好疗效的药物。作用于已知途径的有效药物近来文献报道了第二、三代免疫调节剂,蛋白酶体抑制剂和烷化剂的早期Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果,这些药物在活性和毒性方面均显示出了令人振奋的结果。蛋白酶体抑制剂硼替佐米是第一个批准用于治疗骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的蛋白酶体抑制剂。虽然这种药物是骨髓瘤治疗用药中最有效的药物之一,在复发时也只有40%至50%的病人可以通过单药治疗达到缓解。近来一项超过600名患者的研究表明即使在硼替佐米单药治疗效果不佳时加用地塞米松,也只有54%的病人可以达到缓解。硼替佐米作用于蛋白酶体。蛋白酶体负责降解细胞中泛素化的肽。这个活性是通过6个催化活性位点赋予的。其中3个活性位点形成了广泛表达的构体蛋白酶体。另外3个活性位点形成了相对由造血细胞表达的免疫蛋白酶体。尽管近来研究证实免疫蛋白酶体是一个有效的靶点,但大部分现有的蛋白酶体抑制剂特异性较小,对构体蛋白酶体和免疫蛋白酶体均发挥作用。新的蛋白酶体抑制剂已经进入了临床或者可能在不久后进入临床。这些新药包括carfilzomib(PR-171),salinosporamide(NPI-0052)和CEP18770。尽管最终效果均是抑制蛋白酶体,这些药物在化学性质和蛋白酶体特异性上各有不同,这可能会带来临床效果上的不同。当前可以将这些药物分为三个结构组:含硼酸组(硼替佐米和CEP18770),基于β-内酯组(salinosporamide)和基于环氧化酮组(carfilzomib)。虽然一些新的蛋白酶体抑制剂或者与其紧密相关的类似物尚不能在临床上口服给药,但现正准备进行口服蛋白酶体抑制剂期临床试验。目前关于NPI-0052和CEP18770的临床信息还非常少,但是已经出现了关于carfilzomib的早期临床数据。Carfilzomib属于蛋白酶体抑制剂的Carfilzomib是一类新的化合物,称为肽酮环氧化物。这种药需要与N端苏氨酸残基结合,因此只限于与蛋白酶体结合。这种高度的选择机制消除了潜在的与其他细胞蛋白酶结合的靶点外活性。Carfilzomib是一种不可逆的抑制剂,蛋白酶体活性的恢复完全依赖于新的蛋白酶体的合成。正常的细胞通过合成新的蛋白酶体来恢复蛋白酶体的功能,然而易感的肿瘤细胞发生凋亡。诱导凋亡所需的时间长短依肿瘤细胞的类型而定,而那些来自血液系统肿瘤的细胞对于此药物最为敏感。一项期临床试验在血液系统恶性肿瘤病人中比较了两种每天连续给药的Carfilzomib治疗方案。一种Carfilzomib给药方案以2周为一个周期,前5天每天给药(QD×5),后9天停药休息。另一种Carfilzomib给药方案以4周为一个周期,前3周于每周的第1天和第2天连续给药(QD×2),随后是12天的停药休息。在两组试验中,大于80%的蛋白酶体抑制剂达到了能够良好耐受的剂量。两组研究中在药物的浓度变化范围内均见到了临床缓解,提示Carfilzomib的治疗指数宽。在QD×5试验中,缓解(轻度缓解[MR]或更好疗效)分别见于8例(8/19)多发性骨髓瘤患者和1例华氏巨球蛋白血症患者。缓解的病人中不少人接受过大量的先前治疗(4-10个先前疗程),并且硼替佐米耐药的病人也出现了缓解。缓解效果持久,在一些病人中效果持续超过一年,同时严重的周围神经病变(一种采用硼替佐米治疗时所见的剂量限制性毒性)其发生率也明显减少。目前已经有两个关于Carfilzomib的Ⅱ期临床试验被报道。两组研究中的病人初始治疗均采用20mg/m2的Carfilzomib,按照QD×2方案进行。第一个试验针对复发难治的病人,46名患者采用20mg/m2的Carfilzomib治疗。初步的疗效数据显示临床受益反应达到26%(10/39)包括7例部分缓解,3例轻度缓解,总缓解率(完全缓解、很好的部分缓解及部分缓解)为18%。此外,难治的病人中有41%(16/39)处于疾病的稳定状态,多数病人的持续稳定期长于4个月。对于达到轻度缓解或部分缓解的病人,其中位缓解持续时间为7.4个月,10例病人中有8例在第一个疗程就达到了缓解。达到缓解的病人中有5例在入选试验前最后接受的是应用硼替佐米的治疗方案,但治疗后出现了疗效。所有的缓解都是持续的,即使经先前平均5个疗程的治疗(包括先前的硼替佐米治疗和免疫调节剂治疗)失败的病人也得到持续缓解。中位的肿瘤进展时间(TTP)(n=46)为5.1个月。这与应用硼替佐米治疗的SUMMIT试验和APEX试验的TTP相似。SUMMIT试验针对复发和难治的病人,中位TTP为7个月,而APEX试验针对复发的病人,中位TTP为6.2个月。在一组先前治疗用药较少的病人中,患者在入选前曾接受过1-3个疗程的治疗。31名患者的情况被分析记录。14名患者(45%)先前未用过硼替佐米,17名患者(55%)曾接受过硼替佐米治疗。在先前未用过硼替佐米的患者中,总缓解率为57%(8/14),包括1例CR,2例VGPR和5例PR。本组病人的中位TTP为11.1个月。在入组前曾接受过硼替佐米治疗的患者中,总缓解率为18%(3/17,皆为部分缓解)。此外,3例病人(18%)达到轻度缓解,8例病人(47%)病情保持稳定。虽然相对于先前未用硼替佐米治疗的病人,本组的缓解率降低了,但是本组患者的中位TTP仍可以达到8.3个月。7例病人(41%)至试验结果报道时一直处于疾病无进展状态,6例病人已经完成了12个疗程的Carfilzomib治疗,提示先前的硼替佐米治疗并不会妨碍Carfilzomib治疗的临床受益。本组患者出现的原发的3/4级血液系统不良反应主要为贫血(37%)和血小板减少(26%),而3/4级中性粒细胞减少只有4.3%。原发的非血液系统不良反应为疲劳和上呼吸道及胃肠道症状。由治疗引起的周围神经病变发生率低(2.2%,3级),而本组患者中78%的人在入选试验时就有1/2级的神经病变,98%的人曾有过药物或疾病相关的神经病变史。一些病人出现了非积累的肌酐升高,特别是在第一次给药后。在两例病人中观察到了肿瘤溶解的表现,但是自从常规采取预防措施以后就没有出现这样的病例。免疫调节剂进入临床的第三代免疫调节剂为pomalidomide(CC4047)。pomalidomide在结构上与沙利度胺和雷利度胺非常相似。Pomalidomide是更为有效的免疫调节剂,至少体外研究可以说明这一点。免疫调节剂具有很多生物化学作用,但其中大部分的活性机制始终尚未被弄清。假定的活性机制包括抑制Wnt途径,通过核因子-κB阻断信号转导,通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8/死亡受体途径促进凋亡。抗血管生成,下调肿瘤坏死因子,增强自然杀伤细胞的活性及刺激细胞毒T细胞。确实的数据提示pomalidomide是最为有效地免疫调节剂。期临床试验得出pomalidomide能够被患者良好耐受的剂量范围为1-5毫克/天。第一个关于pomalidomide的Ⅱ期临床试验对复发和难治的多发性骨髓瘤患者进行了pomalidomide联合低剂量地塞米松治疗。共有60名患者入选本试验。以28天为一个疗程,Pomalidomide按照口服2毫克/天,第1至28天每天给药。地塞米松按照口服40毫克/天,于每个疗程的第1,8,15,22天给药。每日口服阿司匹林325毫克作为血栓栓塞性疾病的预防用药。采用国际骨髓瘤工作组的标准来记录缓解情况。38例病人达到了客观缓解(63%)包括3例病人(5%)完全缓解,17例病人(28%)很好的部分缓解,18例病人(30%)部分缓解。完全缓解+很好的部分缓解率为33%。在20例雷利度胺难治的患者中8例(40%)得到缓解。16例沙利度胺难治的患者中6例(37%)得到缓解,10例硼替佐米难治的患者中6例(60%)得到缓解。13例具有高危的细胞遗传或分子标记的患者中,11例(85%)得到缓解。毒性表现为原发的骨髓抑制。3/4级血液系统不良反应包括3例病人(5%)出现贫血,2例病人(3%)出现血小板减少和21例病人(35%)出现中性粒细胞减少。1例病人(1.6%)出现血栓栓塞。由此得出Pomalidomide联合地塞米松在治疗复发的多发性骨髓瘤上是有效的,同时在其他新药难治的患者中也有高的缓解率。烷化剂烷化剂苯达莫司汀(bendamustine)在结构上与烷化剂和嘌呤类似物均有相似性,并且体外研究表明其与烷化剂和其他药物没有交叉抗药。在对先前未经用药的慢性淋巴细胞白血病患者的治疗上,苯达莫司汀的效果优于苯丁酸氮芥,因此最近本药在美国获批成为慢性淋巴细胞白血病的治疗用药。苯达莫司汀也对多发性骨髓瘤患者有效。Pnisch等人将131名病人随机分配为苯达莫司汀组(苯达莫司汀于第1、2天按照150mg/m2给药)和马法兰组(马法兰于第1天按照15mg/m2给药),两种方案每个疗程均为4周。两组病人均联合给予泼尼松(于第1至4天按照每天60 mg/m2给药)。在出现进展的3个月之内允许交叉服药。总缓解率在苯达莫司汀-泼尼松组为75%,在马法兰-泼尼松组为70%。然而苯达莫司汀组的完全缓解率达到了32%,而马法兰组只有13%(p=0.007), 苯达莫司汀组达到最大缓解所需的时间也较短,为6.8个疗程,而马法兰组需要8.6个疗程(p<0.02)苯达莫司汀组的治疗失败时间(TTF)长于马法兰组,分别为14个月和10个月(p<0.02),而两组在总生存率上无差异。此外两组的药物的副反应相同。尽管得到了这个初步的疗效证据,这项研究尚缺乏说服力。此研究中马法兰的完全缓解率要高于通常的预期值,而静脉给予马法兰并不规范,尚需要更大规模的确证性研究来证明此试验的结论。进一步来评估苯达莫司汀对于多发性骨髓瘤的作用是合理的,这种药物目前正在被检测与其他有效药物联合应用的效果,如将苯达莫司汀与硼替佐米连用。作用于新途径的药物及早期临床试验结果一篇文献综述揭示了超过180种不同的药物,临床前实验结果提示这些药物可能对骨髓瘤有效,值得继续进行临床试验来验证。这些药中大约有30种已经进入了临床试验阶段。目前只能得到少数关于这些药物的临床数据。令人遗憾的是,除了上述提到的蛋白酶体抑制剂、烷化剂和免疫调节剂以外,尚无试验报道这些作用于新途径的药物具有显著的单药活性。这些新药中有些已经在Ⅰb或Ⅱ期临床试验中与硼替佐米或雷利度胺联用。但是当新药与有效药物联用时,在缓解率上没有明显的改进。对这些结果进行交叉比较研究非常困难,因为不同的病人在入组之前所接受的治疗量不同,在复发时对药物的“抗药”程度也不同。样的分析时,需要记住的一点是现在定义难治性疾病时,包含了那些可能仍对药物有反应的情况,例如对硼替佐米(另一种新药与之联合)仍有反应,但是在中止硼替佐米治疗的60天内已出现进展。部分处于这种情况的患者可能在初始进行含有硼替佐米的鸡尾酒疗法时仍有反应。因此,判断一种新药的疗效变得很困难。尽管如此,当对那些定义为单独应用硼替佐米或雷利度胺出现“抗性”的病人联合应用新药时,确实见到了缓解。这可能证明了在联合用药时,新药可以起协同作用或者克服抗药性。此外,当用新药治疗时很大一部分病人保持了疾病的稳定。事实上一些新药的细胞生长抑制作用可能比其细胞毒性作用更强。下面将对一些已经报道的作用于新途径的药物进行举例讨论。AKT抑制剂哌立福新(perifosine)是一种修饰细胞内信号转导通路的烷基磷脂。重要的是哌立福新抑制AKT的活性。AKT在多发性骨髓瘤细胞的生存上发挥着重要的作用,一些研究表明通过哌立福新抑制AKT的活性可以成为多发性骨髓瘤的一个新的治疗策略。这些数据为临床试验提供了理论基础,在单独应用哌立福新的试验中,48例患者中1例得到轻度缓解,22例处于病情稳定。在哌立福新联合地塞米松的试验中,31例病人中4例获得PR,8例轻度缓解,15例保持稳定。此外,有两种治疗方案现在正进行试验评估,一种方案为哌立福新联合硼替佐米(合用或不合用地塞米松),另一种方案为哌立福新联合雷利度胺及地塞米松,初步报道这两种方案的缓解率分别为33%和66%。其他AKT或者AKT相关上游通路的抑制剂包括雷帕霉素(rapamycin),目前其正处于临床前研究及临床试验阶段。尚未观察到这种药的单药疗效,其与硼替佐米联合应用时缓解率为33%。热休克蛋白(Hsp)抑制剂第一个进入临床的Hsp90抑制剂为17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素(17-AAG),这是一种格尔德霉素(geldanamycin, GM)衍生物。含聚氧乙烯蓖麻油成份的17-AAG已经研发(坦螺旋霉素[tanespicymin],KOS-953)。一项Ⅰb期的剂量增加试验在复发、难治骨髓瘤病人中评估了坦螺旋霉素联用硼替佐米的效果。在先前未用硼替佐米治疗组,总缓解率(完全缓解、部分缓解及轻度缓解)为47%(9/19),包括2例完全缓解,1例接近完全缓解,2例部分缓解和4例轻度缓解。在先前已用硼替佐米治疗组,总缓解率为47%(7/15),包括1例完全缓解,2例部分缓解和4例轻度缓解。在硼替佐米难治组,总缓解率为17%(3/18),3例均为部分缓解。坦螺旋霉素已经进入了后期临床测试而其他可能更为有效的Hsp抑制剂如AUY922正在期临床测试中。组蛋白去乙酰基酶抑制剂组蛋白的乙酰化修饰调节基因的表达、细胞分化和生存。乙酰化过程通过组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)的相对活性来调节。抑制HDAC可以促使转化的细胞发生分化和/或凋亡。有假说认为HDAC抑制可以作为一个总开关,能够同时影响多发性骨髓瘤细胞生存所需的多条途径。基于临床前研究的结果,一项期剂量增加试验对复发/难治多发性骨髓瘤患者给予口服vorinostat(200、250和300mg 口服,一日两次,连续5天,随后2天休息),并于每月疗程结束后再次给药。在7例复发难治多发性骨髓瘤患者中,2例观察到轻度缓解,2例病情稳定。两项试验性研究采用了vorinostat联合硼替佐米(两项试验受试者分别为16人和17人)。第一个试验中8例病人(50%)达到PR或nCR,6例病人病情稳定。第二个试验中4例病人达到PR(23%),2例获轻度缓解,11例病情稳定。一种第二代HDAC抑制剂为panobinostat(LBH589)。一项Ⅱ期临床试验对其安全性、耐受性和总缓解率进行了评估。受试者按照每天20mg口服panobinostat,于每周的周一/周三/周五服药(MWF)。在38名受试者中,先前治疗的中例数为5(2-12)。最常见的3/4级不良反应为血细胞减少。粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为32%、26%和16%。只有2例病人(5%)表现出了对单药治疗的缓解(1例达到很好的部分缓解,另一例为轻度缓解)。在一项Ⅰb期联合研究中,14例病人被分为两组:1组(给予10mg的panobinostat + 1.0mg/m2的硼替佐米,n=7)和2组(给予20mg的panobinostat + 1.0mg/m2的硼替佐米,n=7)。14例患者中9例患者在入选试验时为难治性骨髓瘤,定义为在最后一次治疗后60天内出现进展。14例病人中观察到1例实现免疫固定阴性的完全缓解,1例实现很好的部分缓解,3例实现部分缓解。虽然这5例病人中有3例(1例完全缓解,2例部分缓解)因第1个疗程时反应差加用了地塞米松。大型的Ⅲ期临床试验正在测试一些作用于骨髓瘤新途径的药物。如伏林司他(vorinostat), 坦螺旋霉素和哌立福新。如上所述,很多药物正在经临床期和Ⅱ期测试,但是至今尚未取得主要的治疗进展。临床前实验的进展以及对疗效机制的理解在上述举例说明的临床前实验中,所得到的阳性预计值总体上比较差,这提示需要改进临床前模型或者通过更强的机制在早期临床测试中快速筛查和排除没有疗效的药物。至于临床前实验的阴性预计值,不应只以临床前实验的结果为单一标准来决定是否要进行临床测试。如果真以此为单一标准的话,那么沙利度胺这种在临床前实验中没有显示出疗效的药物就可能永远不会在病人中使用了。临床上可以不断取得进步,但是一些重要的发现多出于偶然:蛋白酶体抑制剂的疗效是在一个广泛的针对血液系统恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验中发现的。沙利度胺的疗效是在这种药被用于说明书以外的假定的抗血管生成作用时发现的。因此对临床前实验的提炼过程似乎是井然有序而又过期的。随着技术的发展,新的动物模型以及药物基因组策略的应用可能会以更合理的方式使选择药物进入临床测试这一过程得到一些改进。作为一个新的临床前动物模型的实例,Chesi等人已经成功地建立了第一个具有免疫能力的多发性骨髓瘤转基因小鼠模型——VK*MYC。此模型中生发中心散发的MYC激活是AID依赖的,并由B细胞的体细胞高突变过程来介导,因而只有拨动开关后,发生体细胞突变的B细胞才能过表达MYC。所有的VK*MYC鼠到第50周龄时会出现单克隆浆细胞扩增,表现为血清中高水平的IgG和血清蛋白电泳结果主要为M峰。VK*MYC鼠的浆细胞为完全分化并且体细胞突变的,其具有低的增殖指数,同时只在骨髓中出现。VK*MYC鼠会出现与寿命延长相关(中例生存期为661天)的贫血和弥漫性骨病(骨质疏松伴骨质密度降低)可以伴有散发的溶骨性破坏和下肢瘫痪。VK*MYC鼠核型的精度说明了其与人类骨髓瘤在治疗上的相似性(至少在现有的少量药物研究中是这样)。VK*MYC鼠对已知的临床上有效的抗骨髓瘤药物(硼替佐米、carfilzomib、马法兰和地塞米松)表现出缓解,而对已经显示出单药不具有临床疗效的药物(长春新碱、羟基脲和氟达拉宾)没有反应。此外,只要对VK*MYC鼠行4个周期的最适浓度以下的硼替佐米治疗,就可以诱导出获得性的硼替佐米抗药性。同时一项研究正在鉴定与硼替佐米抗药性相关的遗传物质改变。遗传学数据提示这个品系的转基因鼠其基因组的复杂性与多发性骨髓瘤患者相比要简单得多。因此在探寻与多发性骨髓瘤的肿瘤生成和药物抗性有关的关键基因时,使用这个模型可以使问题得到简化。总结对于复发的骨髓瘤患者需要进行个体化的治疗以反映先前药物接触量、先前药物的毒性以及缓解情况、地理、年龄,复发的速度以及遗传风险。一般而言,多种药物联合治疗似乎与更高的总缓解率和完全缓解率相关,并且在需要快速控制疾病时可能更为适用。尽管如此,目前尚不清楚是否序贯给药或者多种药物联合应用可以提高总体生存。新药在临床试验中展现出了充满希望的前景,特别是carfilzomib, pomalidomide 和苯达莫司汀(bendamustine),同时另外一些作用于新的分子机制的药物正在经后期临床测试。新的动物模型已经建立,可以用于临床前实验中有效药物的筛选,这使得从实验到临床的过程更有效率并且能够预测临床的成功。很多其他的新药正在早期的临床测试中,很有可能在将来用于骨髓瘤治疗的药物会不断增多,并且病人的预后会不断得到改善。美国血液学会循证指南:维持治疗在多发性骨髓瘤治疗中的作用Irene M. Ghobrial and A. Keith Stewart一位51岁男性在出现几个月的背痛后诊断为IgA型多发性骨髓瘤。他的骨髓显示浆细胞占30%,伴有 t(4:14) 细胞遗传学改变。确诊时他的β2微球蛋白为6.5mg/dl,同时有多发的溶骨性破坏,血肌酐为2.3mg/dl,并有明显的贫血。这位病人经雷利度胺、硼替佐米和地塞米松进行了诱导治疗,在治疗4个疗程后达到了完全缓解。之后他接受了高剂量的化疗和单次自体干细胞移植。病人对治疗耐受良好,现在要讨论接下来的治疗计划及维持治疗方案。尽管近年来多发性骨髓瘤在治疗上已经取得了一些进展,在一些病人中目前的治疗可能是有效的,但是它仍是一种难以治愈的疾病。即使采用了现代的诱导方案和干细胞移植,病情通常也会在3-5年内复发,这提示需要进行维持治疗以控制或延迟疾病的进展。一些研究对复发或难治的骨髓瘤患者采用沙利度胺、硼替佐米和雷利度胺治疗,直至病情出现进展,结果显示这种方案缓解率高,疗效持续时间长。除了这些阳性的结果,诱导后维持治疗并没有被广泛地进行研究。在这篇文章中,我们以“维持治疗,骨髓瘤及临床试验”为范围在Medline上搜索了所有的与多发性骨髓瘤维持治疗的临床试验有关的文献。同时我们也对近来被美国血液学会和美国临床肿瘤学会收录的摘要进行了回顾。总计评价了218篇文章。综述文章被排除在外,原始临床试验被纳入在内(表1)。 Mandelli等人开展了第一个关于维持治疗的临床试验。他们研究了α2b-干扰素在多发性骨髓瘤中的作用。结果显示干扰素显著提高了缓解持续时间(26个月 vs14个月),但是没有显著改善总生存期(OS;52 个月vs 39个月)。然而,随访研究未能证实这些结果。一项真对于干扰素在用于维持治疗或者部分诱导治疗时的情况的Meta分析结果显示,经干扰素治疗的病人,其无进展生存期(PFS)和缓解持续时间与未经维持治疗的病人相比提高了。然而,接受干扰素作为维持治疗的病人其总生存期降低了。(P=0.007).临床观察表明多发性骨髓瘤通常对于激素治疗有效。一项随机试验(西南癌症工作组[SWOG]No.9210)评估了泼尼松维持治疗在125位患者中的疗效。接受高剂量泼尼松的患者其无进展生存期(PFS;14个月 vs 5个月)和总生存期(OS;37个月 vs 26个月)显著延长了。然而,考虑到样本数量小以及观察到的激素类药物的长期毒性,这个维持治疗方案并没有被广泛地使用。一些关于激素联合沙利度胺治疗方案的Ⅲ期试验正在进行中。单独的泼尼松隔日疗法比联合应用泼尼松和沙利度胺的效果要差。沙利度胺已经被考虑用于维持治疗。随机的Ⅲ期法国骨髓瘤协作组(IFM-9902)试验在780名患者中评估了沙利度胺维持治疗对干细胞移植术后缓解持续期的影响。一个随机分组(第二次骨髓移植术后2个月分组)后中位时间为29个月的随访表明随机分配到沙利度胺组(Arm3)的病人与随机分配到无治疗组(Arm1)或者单独应用帕米磷酸二钠(Arm2)组的病人相比,无事件生存率(EFS)提高了(52% in Arm3 vs 36% in Arm1 and 37% in Arm2;P=0.002)。此外,随机分配到接受沙利度胺维持治疗组的患者与另外两组患者相比,总生存率(0S)也明显的提高了(87% in Arm3 vs 77% in Arm1 and 74% in Arm2;P=0.04)。而那些至少达到非常好的部分缓解的病人却并没有从沙利度胺中受益(P=0.4)。Barlogie 等人将入组患者随机分为诱导治疗时经沙利度胺治疗组和不经沙利度胺治疗组,两组病人均在维持治疗时联用地塞米松和干扰素随后都进行双次移植。经中位时间为42个月的随访得到的初步报道显示323名随机分配到沙利度胺组的患者与345名对照组的患者相比,其完全缓解率和无事件生存率更高,而两组在总生存率上无明显差别。进一步72个月的随访显示,沙利度胺组出现了总生存率升高的趋势。在一项post-hoc亚组分析中,沙利度胺在出现异常细胞遗传学改变的患者中可以降低41%的死亡风险(P=0.008)。Spencer等人随机将269名自体干细胞移植术后的病人分到无限期的泼尼松维持治疗组(对照组),另将114名病人分到在相同治疗基础上联合12个月的沙利度胺巩固治疗这一组(沙利度胺组),经过中位时间为3年的随访后,对照组和试验组的随机分组后3年无进展生存率分别为23%和42%(P<0.001),两组的总生存率分别为75%和86%(P=0.004)。因此,三个Ⅲ期临床试验分别证明了沙利度胺能够提高总生存率。但除了这些试验以外,沙利度胺并没有被广泛地用于维持治疗,这可能是考虑到了其积累的毒性。雷利度胺可能会具有相同的疗效但毒性更小,大型的随机试验正在评估其在移植后经马法兰治疗的患者以及在高龄患者中的作用。硼替佐米在一项大型的Ⅲ期随机试验中已经被用于干细胞移植术后的维持治疗,这个研究随机将病人分为长春新碱,阿霉素和地塞米松(VAD)方案,或者硼替佐米,阿霉素和地塞米松(PAD)方案。干细胞移植术后的维持治疗中,VAD组应用沙利度胺(50mg/天),PAD组应用硼替佐米(2次/月)。PAD组的缓解率显著升高。近来的一些研究如Richardson等人开展的应用硼替佐米、雷利度胺和地塞米松的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,以及Kumar等人开展的应用硼替佐米、雷利度胺、环磷酰胺和地塞米松的Ⅰ/Ⅱ期研究,均在8个疗程的治疗后使用每周硼替佐米维持治疗方案,这将有助于描述硼替佐米在维持治疗中的作用。这位51岁前来咨询关于维持治疗建议的病人属于多发性骨髓瘤高危患者,但现在处于完全缓解状态,因此,不能确定沙利度胺对他的疗效。现有的数据提示这位病人可能会受益于这个具有更高的缓解率,更长的无进展生存期,以及在一些研究中具有更高的总生存率的治疗方案。这位病人选择参加了一个合作组的干细胞移植术后临床试验。这个试验将对雷利度胺和安慰剂的作用进行比较。以我们的回顾为依据,我们推荐对诱导治疗后没有达到完全缓解的病人进行沙利度胺维持治疗。然而,考虑到沙利度胺的毒性,需要进一步针对可用于选择的新药,如雷利度胺和硼替佐米开展临床试验,以对维持治疗期间药物的疗效、毒性以及多发性骨髓瘤病人的生活质量做出更好的解释。
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓浆细胞恶性肿瘤。在过去的40年中,对MM的治疗主要采用化疗,约70%患者对化疗有效,但患者最终发生耐药,平均生存期仅2.5~3年。近10余年来,造血干细胞移植的应用为MM的治疗提供了新途径。由于MM患者的发病年龄较大,异基因骨髓移植的相关死亡率较高,可达40%以上;自体干细胞移植虽可降低移植的相关死亡率,但复发率较高。为此国内外学者致力于寻找MM治疗的新途径。1 骨髓微环境与MM骨髓瘤细胞定位在骨髓,骨髓基质为其提供营养和细胞因子的支持[1]。瘤细胞与骨髓基质细胞(BMSCs)的粘附促进BMSCs中核因子kB (NF-kB)依赖的IL-6的转录与分泌,IL-6主要调节骨髓瘤细胞的生长、生存,并阻止药物诱导的骨髓瘤细胞凋亡。骨髓瘤细胞与BMSCs均分泌血管内皮生长因子(VEGF),而MM细胞与BMSCs的粘附可以上调VEGF的分泌。MM细胞分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、IL-6、VEGF等,可以进一步上调BMSCs分泌IL-6,它们的相互作用可增加多种细胞因子的分泌:促进骨髓瘤生长的因子(IL-6、IGF-1、VEGF)、阻断药物诱导凋亡的因子(IL-6、IGF-1)、激活迁移的因子(VEGF)、促进骨髓瘤细胞与BMSCs粘附的因子(TNF-α),以及刺激血管新生的因子(VEGF)的分泌。尽管TNF-α不能直接改变骨髓瘤细胞的生长与生存,但TNF-α可诱导MM细胞与BMSCs的细胞表面粘附分子—可溶性细胞间粘附因子(ICAM-1)及血管内皮细胞粘附分子(VCAM-1)的表达上调,使BMSCs粘附MM细胞增加,诱导IL-6分泌增加。IL-6通过RAS-MAPK途径使细胞增殖加强;JAK-STAT途径增强细胞存活力;活化PI3K-AKT信号途径阻止地塞米松介导的凋亡;阻断单核细胞向树突状细胞分化;破坏宿主对MM细胞的免疫力;诱导VEGF分泌。此外,MM细胞通过与纤连蛋白连结,使cFLIPL从细胞器膜中释放并积聚,cFLIPL与procasepase-8竞争Fas相关死亡区蛋白,从而阻止细胞凋亡。随着对其发生机制的深入研究,形成了针对其发病机制的靶向治疗。2 沙利度胺及其衍生物反应停及其衍生物治疗骨髓瘤的具有以下机制[2]:l)抗血管新生作用:粘附于BMSCs的骨髓瘤细胞上调BMSCs和MM细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF),VEGF不仅可以促进血管新生,而且介导MAPK的活性,并能使骨髓瘤细胞增殖。反应停可通过抑制bFGF、VEGF的表达或阻断bFGF、VEGF对血管内皮细胞的刺激诱导的MAPK信号通路作用或抑制血管内皮生长因子受体而发挥抗血管新生作用。2)对骨髓瘤细胞的直接杀伤作用:反应停及其类似物可通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制骨髓瘤细胞和BMSCs的增殖并杀伤肿瘤细胞。反应停作为一种共同刺激因子刺激CD4+T细胞的增殖,上调IFN-a、IL-2表达,从而杀死肿瘤细胞;还可以通过增加自然杀伤细胞(NK细胞)和LAK细胞的数量和功能来杀伤肿瘤细胞。3)调节细胞因子的表达:骨髓瘤细胞与BMSCs相互作用,触发并促使与骨髓瘤细胞生长与增殖有关的因子分泌,包括IL-6、IL-11、IL-1β、TGFβ、TNF-α和VEGF,与骨髓瘤细胞的生长、凋亡以及耐药有关。反应停可以调节粘附分子的表达,阻断MM细胞与BMSCs的相互粘连,进而阻止与肿瘤细胞生长与增殖相关的细胞因子的分泌,可以有效地干扰MM细胞与骨髓微环境的相互作用。TNF-α可以活化了NF-κB,后者可通过一系列相关基因表达阻断细胞凋亡。Thal/IMiDs可直接影响TNF-α的生成,减少NF-κB的活化,加速MM细胞的凋亡。4)免疫调节作用:其免疫调节作用表现在对一些细胞因子和粘附分子的表达以及免疫细胞活性的调节等诸多方面。反应停能刺激CTL细胞的增殖,促进IL-2与IFN-γ的分泌;还可增强NK细胞对瘤细胞的杀伤力,增强其对抗瘤活性。这对克服肿瘤耐药和彻底清除微小残留病可能具有重要意义。5)对骨髓瘤细胞基因的影响:应用基因表达谱研究发现反应停可以影响骨髓瘤细胞55个基因的差异表达,这些基因的功能包括抑制肿瘤生长、促进凋亡,减少血管生成、降低血管密度,并直接抑制单克隆免疫球蛋白的产生,调整血红蛋白的生成。Barlogie等[3]应用反应停200mg/d单药治疗169例新诊断MM患者,缓慢增加至800mg/d。有效率为37%,大部分病人在6周内可取得疗效。治疗有效的同时,表现为骨髓中恶性浆细胞浸润减少和血红蛋白水平上升,2年EFS和OS分别为20%和48%。IFM报道反应停单药治疗的83例晚期MM患者,总有效率为66%。年龄>60岁、从诊断到治疗时间较长、需要红细胞输注、IgA型MM、血小板计数低和血浆白蛋白200mg/d)的患者,采用小剂量反应停治疗亦可取得较好疗效。对12例难治复发性MM病人(包括4例浆细胞白血病患者)应用小剂量反应停(中位剂量175mg/d)治疗,结果有5例(42%)患者获得部分缓解,M蛋白下降80%(63%~90%)。反应停与地塞米松具有协同作用。Dimopaulos等[4]报道联合反应停与地塞米松治疗44例复发耐药的MM患者其中77%的患者VAD耐药,反应停的起始剂量为200mg/d,2周内增加至400mg/d,地塞米松20mg/(m2/d)口服,于第1个疗程的d1~4、d9~12、d17~20用药,以后每月用药4天。结果55%的患者获得部分缓解,中位缓解时间13个月,并且对既往曾应用过地塞米松化疗方案耐药者亦有效。西班牙学者应用反应停、环磷酰胺和地塞米松(Tha cyDex)治疗22例难治与复发性MM患者,反应停逐步加量到800mg/d,环磷酰胺连续口服50mg/d,地塞米松40mg/d,每3周用4天,其中13例病人对治疗有效(有效率77%),包括9例M蛋白下降>50%,3例完全缓解,5例病情进展,猝死1例,感染加重1例。结果表明ThaCyDex方案可作为复发/难治MM患者的治疗方法。沙利度胺+美法仑或沙利度胺+美法仑+地塞米松治疗复发性难治性MM的有效率为82%。联合脂质体多柔比星+长春新碱+地塞米松治疗复发性难治性MM的临床研究显示,总有效率为74%。反应停除具有致畸作用外,其主要副作用还包括便秘、嗜睡、继发性停经、皮疹及外周神经病变,3~4度不良反应者蛋白90抑制剂热休克蛋白90(hsp90)是一个分子伴侣,防止蛋白质意外降解,保持蛋白质分子的空间构象,保证蛋白质发挥正常的生物学功能。选择性hsp90抑制剂(geldanamyin,GA)及其类似物(17-AAG)具有诱导MM细胞凋亡的作用。Bortezomib治疗MM时,细胞中hsp90代偿性升高,与骨髓瘤细胞耐药有关。GA或17-AAG可能协同bortezomib诱导MM细胞凋亡,克服耐药[19]。6.3 法尼基转移酶抑制剂约有30%~50%的MM患者存在ras基因的突变激活,RAS蛋白合成后须经一系列加工修饰才可定位于细胞膜内侧,其中以第一步法尼基化最为重要,胞质内法尼基转移酶将法尼基转移至日RAS蛋白CAAX序列,从而连接至浆细胞膜内侧继发信号转导。法尼基转移酶抑制剂可阻断RAS蛋白修饰活化,体外和体内研究均提示,几种法尼基转移酶抑制剂具有抑制肿瘤生长的作用,同时其对正常细胞无明显毒性。目前,临床研究报道较多的药物是tipifarnib。Alsina等[20]报道43例已接受过治疗的MM患者,经tipifarnib单药治疗,64%病情稳定。该药耐受性较好,最常见的药物不良反应为乏力。有关法尼基转移酶抑制剂治疗复发性难治性MM的临床研究正在进行中。6.4肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体( TRA IL ) 又称凋亡素2配体(APO2L ) ,为Ⅱ型膜蛋白,属于肿瘤坏死因子超家族成员,能诱导多种肿瘤细胞及转化细胞发生凋亡,但对正常组织及细胞无凋亡诱导作用[21]。TRA IL 共有5种受体: (1)死亡受体(DR ) ,包括DR4 和DR5,TRA IL 与DR 结合后能将TRA IL 的死亡信息传递至细胞内,激活Caspase 系统,引起细胞凋亡。(2) “诱骗”受体(decoy receptor,DcR ), 包括DcR1 和DcR2 ,无死亡结构域。DcR1 与TRA IL 结合不能诱导细胞凋亡, 反而竞争性抑制TRA IL 与DR4 和DR5 的结合,起凋亡抑制作用。(3)可溶性受体(OPG)与TRA IL 结合不能转导凋亡信号,在体内具有抑制破骨细胞发生、增加骨骼密度的作用。已成为抗肿瘤治疗研究的热点之一。绝大多数DNA 损伤药物在诱导细胞凋亡时需要有P53 的参与。但是在临床治疗后的肿瘤细胞, P53 功能失活,导致细胞产生耐药性。死亡受体能够通过P53 非依赖性途径诱导细胞凋亡,尤其是对于那些P53 途径失活的肿瘤细胞, TRAIL 可以绕过P53 途径达到有效治疗肿瘤的目的。对仍有P53 途径活性的肿瘤细胞,死亡受体与化疗或放疗的联合具有协同促凋亡作用。因此不管P53 的活性状况如何, TRAIL 能诱导许多种肿瘤细胞系的凋亡,包括白血病和MM细胞。抗DR4和DR5单克隆抗体与其受体结合同样可以诱导细胞凋亡[22]。DR4 mAb 能够诱导肿瘤细胞凋亡并能使体内肿瘤完全消退。抗DR5 mAb (TRA-8)在体内外能够诱导对TRAIL 敏感骨髓瘤细胞系的凋亡,而对正常人肝细胞无明显凋亡诱导作用。化疗药物可通过活化JNK/P38 和线粒体途径增加抗DR5 mAb 诱导的肿瘤细胞凋亡作用。参考文献:1 Anderson KC. Multiple Myeloma. Advances in disease biology: therapeutic implications. Semin Hematol,2001,38(2 Suppl 3):6-10.2 Hideshima T, Chauhan D, Shima Y, et al. Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to conventional therapy. Blood,2000,96:2943-2950.3 Barlogie B, Desikan R, Eddlemon P, Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood,2001,98:492-494.4 Dimopoulos MA, Zervas K, Kouvatseas G, et al. Thalidomide and dexamethasone combination for refractory multiple myeloma. Ann Oncol,2001,12:991-995.5 Richardson PG, Schlossman RL, Weller E, et al. Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood,2002,100:3063-3067.6 Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ, et al. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood,2005,106:4050-4053. 7 Oarkowee HE, Popat R, Curry N, et al. PAD combination therapy (PS-341 / bortezomib, Adriamycin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol,2005,129:755-762.8 San Miguel JF, Schlag R, Khageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med, 2008,359:906-917. 9 Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Extended follow-up of a phase II trial in relapsed, refractory multiple myeloma, final time-to-event results from the SUMMIT trial. Cancer, 2006,106:1316–1319. 10 Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood,2007, 110: 3557-3560.11 Voorhees PM, Chen Q, Kuhn DJ, et al. Inhibition of interleukin-6 signaling with CNTO 328 enhances the activity of bortezomib in preclinical models of multiple myeloma. 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Dual effects of macrophage inflammatory protein-1alpha on osteolysis and tumor burden in the murine 5TGM1 model of myeloma bone disease. Blood, 2003 ,102(1):311-319.18 Mitsiades CS, Mitsiades NS, McMullan CJ, et al.Transcriptional signature of histone deacetylase inhibition in multiple myeloma: biological and clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101:540-545.19 Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V, et al. Molecular sequelae of proteasome inhibition in human multiple myeloma cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002,99:14374-14379.20 Alsina M, Fonseca R, Wilson EF, et al. Farnesyltransferase inhibitor tipifarnib is well tolerated, induces stabilization of disease, and inhibits farnesylation and oncogenic/tumor survival pathways in patients with advanced multiple myeloma. Blood. 2004,103:3271-3277.21 Chen Q, Ray S, Hussein M, et al. Role of Apo2L /TRA IL and Bcl-2 family proteins in apoptosis of multiple myeloma. Leuk Lymphoma, 2003, 44: 1209-1214.22 Cretney E, Takeda K, Smyth MJ. Cancer: novel therapeutic strategies that exploit the TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) /TRAIL receptor pathway. Int J Biochem Cell Biol, 2007, 39: 280-286.
多发性骨髓瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一。近年由于新药的不断出现使疗效不断提高,多发性骨髓瘤在诊断、治疗以及疗效标准方面出现迅速进展。鉴于此,中国医师协会血液科医师分会召集全国部分专家制定了此指南。一、定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓中克隆性浆细胞异常增生,并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),并导致相关器官或组织损伤(ROTI)。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。二、临床表现 多发性骨髓瘤最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状。常见有:1.骨骼症状:骨痛,局部肿块,病理性骨折,可合并截瘫。2.免疫力下降:反复细菌性肺炎和/或尿路感染,败血症;病毒感染以带状疱疹多见。3.贫血:正细胞正色素性贫血;少数合并白细胞减少和/或血小板减少。4.高钙血症:有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。5.肾功能损害:轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。6.高粘滞综合征:可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣,可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外,部分患者的M成分为冷球蛋白,引起微循环障碍,出现雷诺现象。7.其他:有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大,腮腺肿大,心脏扩大,腹泻或便秘,肝、脾肿大及外周神经病等;晚期患者还可有出血倾向。表1 骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI)血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8 mmol/L[11.5mg/dL]肾功能损害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]贫血血红蛋白<100g/L或低于正常值20g/L以上骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染(≥2次/年)三、诊断标准、分型、分期及鉴别诊断(一)、诊断1、诊断标准主要标准:①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查:浆细胞>30%,常伴有形态改变。②单克隆免疫球蛋白(M蛋白):IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgM>15g/L,IgD>2g/L,IgE>2g/L,尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时,并排除淀粉样变。 次要标准:①骨髓检查:浆细胞10%~30%。②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在,但低于上述标准。③X线检查有溶骨性损害和(或)广泛骨质疏松。 ④正常免疫球蛋白量降低:IgM伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等;②浆细胞≤30%且无形态异常;③免疫表型:反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-,而MM则为CD38+CD56+;④M蛋白鉴定:无单克隆免疫球蛋白或其片段;⑤细胞化学染色:浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性,MM患者均为阳性;⑥IgH基因克隆性重排阴性。2、原发性巨球蛋白血症(Waldenstrm\"s macroglobulinemia,WM):①血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高,同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制。②影像学:X线摄片较少见骨质疏松,溶骨性病变极为罕见。③浆细胞形态:骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤。④免疫表型 :多为IgM+,IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-及CD23-。3、转移性癌的溶骨性病变:①骨痛以静止及夜间明显;②血清碱性磷酸酶常升高;③多伴有成骨表现,在溶骨缺损周围有骨密度增加;④骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞;⑤多数患者可查见原发灶,但部分患者可找不到原发灶。4、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)诊断标准(符合下列三项)①血中M蛋白<30g/L;②骨髓克隆性浆细胞<10%;③没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。5、孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)诊断标准(符合下列三项)①活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤,X线、MRI和/或FDG PET检查证实除原发灶外无阳性结果,血清和/或尿M蛋白水平较低;②多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常,标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据;③无骨髓瘤相关性脏器功能损害等。三、疗效评判标准:详见附件一。四、治疗(一)、治疗原则1、 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察,每3月复查1次。2、 有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。3、 年龄≤65岁,适合自体干细胞移植者,避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4、 适合临床试验者,应考虑进入临床试验。(二)、有症状MM或D-S分期II期以上患者的治疗(化疗方案详见附件二)1、诱导治疗:诱导治疗期间每月复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量,血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺(若临床需要,可复查骨髓活检);推荐检测血清游离轻链(如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重,则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT)。一般化疗方案在3~4个疗程(含新药方案可提前)时需对疾病进行疗效评价,疗效达MR以上时(达不到MR以上者则为原发耐药或NC,需更换治疗方案)可用原方案继续治疗,直至疾病转入平台期。年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者:可选以下方案之一诱导治疗4疗程,或4个疗程以下但已经达到PR及更好疗效者,可进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。 VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺) TD(沙利度胺+地塞米松) BD(硼替佐米+地塞米松) PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)年龄>65岁或不适合自体干细胞移植,同时血Cr≥176mmol/L者:可选以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 VAD (阿霉素+地塞米松±长春新碱) TD(沙利度胺+地塞米松) PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者,血Cr≤176mmol/L者:除以上方案之外,还可选择以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 MP(马法兰+强的松) M2(环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松) MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)2、原发耐药MM的治疗①换用未用过的新的方案,如能获得PR及以上疗效者,条件合适者尽快行自体干细胞移植;②符合临床试验者,进入临床试验;3、MM复发的治疗化疗后复发①缓解后半年以内复发,换用以前未用过的新方案;②缓解后半年以上复发,可以试用原诱导缓解的方案;无效者,换用以前未用过的新方案;③条件合适者进行干细胞移植(自体、异基因);移植后复发①异基因移植后复发:供体淋巴细胞输注,使用以前未使用的、含新药的方案;②自体干细胞移植后复发:使用以前未使用的、含新药的方案,可考虑异基因造血干细胞移植;4、维持治疗维持治疗的意义不明确,维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行;行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以上疗效后进行。可选用反应停50~200mg/d ,QN,联合强的松50mg/d,QOD;干扰素3MU, QOD。维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标,第二年每6个月复查以上指标。5、自体干细胞移植①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行;有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。②第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以下疗效的患者,可进行第二次自体干细胞移植,第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。③第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以上疗效的患者,可以进行观察或维持治疗,也可以试验进行二次自体干细胞移植,但病人不一定获益。6、异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植;降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行,常用于难治复发患者。7、支持治疗:在化疗基础上进行骨病的治疗①使用口服或静脉的双膦酸盐药物:包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间,使用前后注意监测肾功能,总使用时间不要超过2年,如在2年以后仍有活动性骨损害,可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能;②在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗,有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术;③剧烈的疼痛,止痛效果不佳时,可以局部低剂量放疗,在干细胞采集前,避免全身放疗。高钙血症①水化、利尿:日补液2000~3000ml;保持尿量>1500ml/天;②使用双膦酸盐;③糖皮质激素和/或降钙素。贫血:可考虑促红细胞生成素治疗。肾功能不全①水化利尿;减少尿酸形成和促进尿酸排泄;②有肾功能衰竭者,应积极透析;③慎用非甾类消炎镇痛药;④避免静脉肾盂造影。感染:积极治疗各种感染,按免疫低下原则进行处理。高粘滞血症:血浆置换可用于有症状的高粘综合征患者。五、预后MM自然病程具有高度异质性,中数生存期约3-4年,有些患者可存活10年以上。影响MM的预后因素有:年龄、C-反应蛋白(CRP)水平、骨髓浆细胞浸润程度及Durie-Salmon临床分期(包括肾功能)、ISS分期。细胞遗传学改变是决定MM疗效反应和生存期的重要因素,荧光原位杂交(fluorescent in-situ hybridization,FISH)检测的高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、del(17p),间期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一。另外,浆细胞分化程度、循环浆细胞数及血清乳酸脱氢酶(LDH)水平对于MM生存期的预测也均为彼此独立的预后因素;体能状态(performance status, PS)对MM生存期极可能具有很强的预测能力。中国多发性骨髓瘤工作组:黄晓军(北京大学人民医院 北京大学血液病研究所),侯健(上海长征医院),李娟(中山大学附属第一医院),陈文明(首都医科大学附属北京朝阳医院),陈协群(第四军医大学西京医院),沈志祥(上海第二医科大学附属瑞金医院),刘霆(四川大学华西医院),赵永强(中国医学科学院北京协和医院),马军(哈尔滨血液病肿瘤研究所)邹萍(华中科技大学同济医学院附属协和医院),吴德沛(苏州大学附属第一医院),邱录贵(中国医学科学院天津血液病研究所),于力(中国人民解放军总医院),金洁(浙江大学医学院附属第一医院),路瑾(北京大学人民医院 北京大学血液病研究所),游苏宁(中华医学会杂志社)
多发性骨髓瘤(MM)的发病率随着年龄增长而升高。据国外文献统计,MM确诊的中位年龄为70岁,35%患者小于65岁,28%为65至74岁,37%为75岁以上[1]。随着人口预期寿命的延长,老年患者数目随之增加,MM的发病人数逐年增加。。1 老年MM的治疗原则在无症状MM的治疗中,尚无证据提示早期干预能给患者带来益处。对于症状性MM应当立即开始治疗。有症状MM常伴有终末期器官损害(CRAB):C:高钙血症(>11.5mg/dl);R:肾功能衰竭(血清肌酐>1.73mmol/L);A:贫血(血红蛋白<10g/dl或>2g/dl但低于正常下限);B:骨病(溶骨性病变,严重的骨质减少及病理性骨折)。复发的MM再治疗的指征是指MM疾病进展伴CRAB;如果没有CRAB但M蛋白于2月内加倍也需要治疗。由于年龄大于65岁患者已不具备移植条件,所以将65岁作为MM自体干细胞移植的截点。但生理年龄往往与实际年龄不符。对临床状况优良患者应考虑行降低强度的自体移植(马法兰100mg/m2,Mel100)。对年龄介于65与75岁之间患者,推荐使用全剂量化疗,而75岁以上或年轻并发症严重(严重的心,肺,肾或肝功能障碍)的患者应适当减量,采用降低剂量的化疗。若出现严重不良反应(4级以上血液学毒性或3级以上非血液学毒性)治疗应立即停止。当严重不良反应缓解或降至1级以下时,应以适当减低的剂量重新开始治疗。老年MM的治疗是否应该考虑预后因素仍有争议。以国际分期系统(ISS)将MM分为3期。ISS各期患者伴FLC比值异常者危险分层相应增加。FISH检出的细胞遗传学异常中,尽管del13合并del17或t(4;14)与不良预后相关,但是单独发生del13并未提示不良预后。FISH检测到的del17或t(4;14)或t(14;16)预后较差,t(11;14)则未提示预后不良,超二倍体与较好预后相关。2 治疗方案的选择2.1 新药为基础的治疗多年来,年龄大于65岁老年患者或不适宜进行自体干细胞移植的年轻患者的常规治疗为马法兰联合泼尼松(MP)。一组平均年龄为72岁随机研究[2]比较了MP与沙利度胺联合地塞米松(TD),结果发现:与MP组比较,TD组非常好部分缓解(VGPR)及以上的缓解率(26%vs13%;P=0.006)及部分缓解率(PR)(68% vs 50%;P=0.002)均高于MP组。至疾病进展时间(TTP)(21.2vs29.1月;P=0.2)及PFS(16.7vs20.7月;P=0.1)大体相似,但总生存期(OS)TD组较MP组明显缩短(41.5vs49.4月;P=0.024)。TD组的毒性较大,75岁以上基础状态不佳的老年患者表现尤为明显。在前12个月的治疗中,患者因非骨髓瘤相关死亡人数TD组为MP组的2倍。针对年轻MM患者(平均年龄为64岁)进行的另一项研究[3]表明,无论缓解率(63% vs 46%,P<0.001)或至疾病进展时间(22.6 vs 6.5月,P<0.001),TD组较大剂量地塞米松单用组有明显优势。TD组3~4级不良事件的发生率较高(79.5% vs 74.2%,P<0.001)。尽管TD的疗效优于大剂量地塞米松单药化疗,但与MP方案相比在PFS及OS方面仍缺乏优势,提示TD对那些不适宜大剂量化疗及自体干细胞移植的初诊患者并非最佳选择。雷利度胺联合大剂量地塞米松与大剂量地塞米松单用[4]相比,可产生较高的完全缓解率(CR)(22.1% vs 3.8%)及1年无进展生存(PFS)(77% vs 55%,P=0.002);雷利度胺联合低剂量地塞米松(Rd)2年OS较RD延长(87% vs 75%,P<0.001),且不良反应减少。65岁以上老年患者中上述优势尤为显著,表明:Rd方案仍可作为老年患者的理想选择[5]。MP联合沙利度胺方案(MPT)与MP方案进行比较,MPT组VGPR(42%~76% vs 28%~48%)以及PFS(14~27.5月 vs 10~19月)均高于MP方案。然而仅有2项研究提示MPT组OS延长(45.3~51.6月 vs 27.7~32.2月)。尽管MPT方案可能会增加3~4级非血液学不良事件的发生率,如神经系统毒性,感染,心脏毒性及深静脉血栓形成(DVT),但75岁及其以上老年患者对沙利度胺能够较好耐受。在预防性应用伊诺肝素后,DVT的发病率由20%降至3%[6]。为比较不同抗凝剂的差异,意大利GIMEMA的一项Ⅲ期临床试验[7],前瞻性比较低分子量肝素(LWMH)、华法令(1.25mg/d)或低剂量阿斯匹林作为初诊MM患者静脉血栓栓塞的预防用药。低剂量华法令产生VTE的风险为3.9%,LWMH为4.5%,阿斯匹林为5.5%。患者发生VTE的概率与预防性应用抗凝剂、诱导治疗及年龄之间无显著联系。对有VTE风险患者,LMWH,华法令及阿斯匹林可有效预防血栓。硼替佐米联合MP(VMP)与标准MP方案比较[8],VMP方案在PR(71% vs 35%),CR率(30% vs 4%;P <0.001),TTP(24月 vs 16.6月,P <0.001)及3年OS(72% vs 59%,P =0.0032)等各方面均有显著改善。在75岁以上的老年患者也能出现同样的优势。外周神经炎(13% vs 0%)、胃肠道并发症(20% vs 5%)及乏力(8% vs <1%)等表现VMP组较MP组明显增多。较之MP组,VMP组感染带状疱疹的病患数目也高很多(14% vs 4%),预防性应用阿昔洛韦可将发病率降至3%。VMP与硼替佐米、沙利度胺联合泼尼松(VTP)比较[9],两者的PR,TTP以及OS的差别不明显,但VTP方案导致3~4级非血液学不良反应的风险较大,包括心脏毒性(8.5% vs 0%, P <0.001),血栓栓塞事件(4%vs <1%)及周围神经炎(9% vs 5%),从而使治疗中止的发生率增高(17% vs 8%, P = 0.03)。VMP组比VTP组患者发生中性粒细胞减少症(37% vs 21%, P =0.003),血小板减少症(22% vs 12%, P =0.03)及感染(7% vs <1%, P =0.01)的风险要高。尽管两组的疗效相同,但患者较易耐受VMP。MP联合硼替佐米、沙利度胺(VMPT)与VMP比较[10]:VMPT组有较高的VGPR(55% vs 45%, P <0.001)及CR率(39% vs 21%, P <0.001);尚待进一步随访观察两种方案PFS及OS。。两组的常见不良反应(中性粒细胞减少症,血小板减少症,周围神经病变及感染)的发病率大致相似。当硼替佐米的标准输注剂量由每周2次(1.3 mg/m2 ,第1, 4, 8, 11天)降至每周1次(1.3 mg/m2 ,第1, 8, 15, 22天)后,3~4级周围神经病变的发生率显著降低,VMPT组由24%降至6%,而VMP组由14%降至2%;VMP组CR率由27%降至20%,而VMPT组则相反(36% vs 39%)。若长期随访的结果证明剂量下调并未降低患者的生存期,那么每周1次用药可成为大于74岁患者及年轻患者伴1级以上外周神经炎的理想选择。MRC进行了一项Ⅳ期试验[11],在900例患者中评价了环磷酰胺(500 mg,第1,8,15天,每3周为一疗程)联合TD(CTD)方案与标准MP方案进行比较。CTD组的PR率(82% vs 49%)及CR率(23% vs 6%)优于MP组。由于随访时限较短,尚未发现PFS的差异。若CTD组PFS优于MP组,CTD可作为老年患者的标准治疗方案。一项I/II期研究[12]探讨马法兰、泼尼松及雷利度胺联合应用的临床疗效。患者接受MTD(马法兰0.18 mg/kg,泼尼松2 mg/kg及雷利度胺10 mg)可获得PR率为81%,包括VGPR47.6%及CR24%;中位TTP及PFS为28.5个月,2年总生存期为90.5%。3或4级的中性粒细胞减少症的发生率为52.4%,42.3%的患者需要接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。3到4级非血液病学不良反应影响较轻,包括中性粒细胞减少症导致的发热(9.5%),皮疹(9.5%)及血栓栓塞(4.8%)。2.2 降低强度的自体干细胞移植(ASCT)年老及有明显并发症的患者通常不适宜进行大剂量马法兰200mg/m2预处理及其后的ASCT。两项随机研究将中等剂量马法兰100mg联合ASCT与MP进行了比较。对65至70岁患者的研究显示:ASCT组无事件生存期(EFS)及OS均优于MP组。对65至75岁患者,降低强度的ASCT产生的反应率优于MP,几乎与MPT相当,但PFS与OS差别不大。与ASCT相比,MPT可显著改善生存期,降低非血液系统不良反应的发生。提示:年龄65至70岁之间患者可以应用Mel100进行移植,但对于70至75岁的患者则MPT方案更为有效。降低强度的ASCT前联合使用硼替佐米,脂质体阿霉素及地塞米松(PAD)进行诱导治疗,移植后使用雷利度胺联合泼尼松(LP)巩固治疗及平台期使用雷利度胺单药(L)维持治疗的疗效在65至75岁患者中得到评估[13]。经PAD治疗后的CR为13%,经Mel100治疗后的CR为43%,移植后应用LP-L巩固治疗的CR为73%。上述数据提示:含硼替佐米方案作为诱导治疗以及雷利度胺作为平台期巩固治疗的化疗方案,通过连续暴露于不同的药物来改善治疗反应率。感染是最常见的非血液学不良反应,主要发生于PAD(16.6%)诱导后及Mel100(27.1%)移植治疗期间。应用雷利度胺巩固及维持治疗,患者可以很好耐受,且无累积性或持续性中性粒细胞减少症和/或血小板减少症,无周围神经炎,其可作为长期维持治疗药物。3 维持治疗非ASCT或ASCT后均可以采用沙利度胺进行维持治,沙利度胺治疗患者的PFS有所改善,大部分研究支持可以改善OS。维持治疗期间沙利度胺中止使用的原因主要为周围神经炎,限制该药长期应用。雷利度胺不导致神经炎的发生,故可以作为长期维持治疗的理想选择。目前经MP或其他方案诱导化疗后选用何种方案进行维持治疗尚未明确。4 老年患者的治疗策略如今老年病人有多种治疗方案供选择,特别是新药的出现。但是选择是应该考虑新药方案的疗效与毒性。比如,对血栓栓塞风险较高的患者,MPV方案为首选;对曾出现周围神经炎的患者,应考虑MPR方案;并发肾功能不全的患者,尽管雷利度胺经适当减量可以选用,但应选择MPV及MPT等相对安全且易耐受方案。对体弱的极老年患者或年轻但并发严重肺、心、肝、肾功能不全的患者,上述方案均可选用,但建议根据临床经验下调药物剂量,沙利度胺(隔日100 mg 甚或 50 mg),硼替佐米(每周一次方案)及雷利度胺(15~10 mg 甚或5 mg)[14]。目前尚无随机临床试验对比兼顾遗传异常的方案有何优势Mayo Clinic提出了一项以细胞遗传学为基础的分类方法:伴del17p,t(14;16), t(4;14),del13,亚二倍体,或浆细胞标记指数升高(>3%)等为高危;而t(11;14), t(6;14),或超二倍等为低危。对不宜进行移植的低危病人采用MPT方案,而高危患者则采用MPV方案。5 不良反应的控制5.1 血液学毒性MM常见症状之一为骨髓抑制,尤其为贫血,血小板减少症多出现于疾病终末期。中性粒细胞减少是雷利度胺及烷化剂的常见不良反应之一,血小板减少症在硼替佐米使用者中也较为常见。控制骨髓抑制需要进行支持治疗及剂量调控。5.2 中性粒细胞减少症对于中性粒细胞减少症患者,最需关注的是感染问题。输注G-CSF是降低或预防粒细胞缺乏的一项安全有效措施。尽管使用G-CSF,若出现4级中性粒细胞减少(中性粒细胞<0.5109/L),化疗应当终止。不良反应降至2级(中性粒细胞数≥1.0109/L),下调剂量后重始下次化疗。综合参考患者年龄、病史、疾病特点及化疗药物的骨髓抑制毒性,对高危患者为预防粒细胞减少性发热,可以预防性使用G-CSF。5.3 贫血骨髓瘤相关贫血通常会随疾病的有效治疗而有所改善。促红细胞生成素(EPO)可用来治疗化疗相关的贫血,静脉补充铁剂同样助于改善疗效。当血红蛋白浓度小于90g/L时,推荐使用EPO;对伴有心脏病或难以进行日常生活的患者,可以早期(血红蛋白100~120g/L)开始EPO治疗。为避免输血及贫血相关性症状,EPO的使用剂量应使血红蛋白浓度维持在110~120g/L。肿瘤患者血红蛋白浓度大于120g/L血栓形成的风险增高。对于凝血高危患者,给予EPO前应仔细权衡利弊。5.4 血小板减少症出现4级血小板减少症(血小板计数<25109/L)应中止治疗。至少待不良反应降至2级(血小板计数≥50109/L)后,方可将骨髓毒性药物减量后重始化疗。5.5 肾功能衰竭MM病人常见肾功能受损。肾衰的发病因素包括免疫球蛋白轻链的聚集导致近端小管受损、脱水、高钙血症、高尿酸血症、感染以及肾毒性药物的使用。肾功能不全病人在使用沙利度胺和硼替佐米时无需调整剂量。雷利度胺可以使用,但应密切注意其对造血功能的影响,尤其在化疗的前几个疗程。应参照肌酐清除率(Ccr)剂量调整:如果Ccr为30~60mL/min,推荐剂量为每天10mg;若Ccr低于30mL/min但患者不需透析,那么推荐剂量为隔日15mg;如果Ccr低于30mL/min且需要行透析治疗,推荐于透析后当日给予5mg。5.6 周围神经炎周围神经炎是硼替佐米及沙利度胺的常见不良反应。目前尚无有效药物可减轻神经炎症状,治疗过程中迅速降低或调整药量为最有效的处理办法。就硼替佐米而言,出现1级伴疼痛或2级的周围神经炎,剂量应降至1.0mg/m2;出现2级伴疼痛或3级的周围神经炎,应立即中止用药,待周围神经炎症状缓解后以0.7mg/m2的剂量重新使用;若出现4级的围神经炎,应立即停用。对于沙利度胺,若出现复杂的感觉障碍伴疼痛,运动障碍或干扰日常活动应立即减量或停用。若出现1级周围神经炎,维持原量;2级,剂量减半;3级,停用,待其缓解至1级,减量后恢复使用[15]。5.7 DVT选择抗栓剂时考虑如下危险因素:个性化危险因素(年龄,肥胖,VTE病史,中心静脉导管置入,并发症诸如心脏病、慢性肾病,糖尿病,感染,制动,外科手术及先天性血栓形成倾向),骨髓瘤相关性风险(诊断依据中各项指标及高粘血症),治疗相关性风险(大剂量地塞米松,多柔比星或多药化疗)。阿斯匹林用于无危险因素或仅有一项个性化或骨髓瘤相关危险因素的患者。LMWH或华法令用于存在至少两项个体化或骨髓瘤相关性危险因素及所有使用大剂量地塞米松或多柔比星或多药化疗的患者。参考文献[1] Ferlay J, Bray F, Pisani P, et al. 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第一部分 非干细胞移植多发性骨髓瘤患者初治疗法Robert Z. Orlowski对于不适合大剂量化疗后接受干细胞移植却需要化疗的MM患者,多采取Mel+Pred的传统化疗方案。但是,随着一些新药物如免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的出现,由于它们能有效治疗复发/难治MM,因此已经开始将其纳入MM的一线治疗。几项Ⅱ期临床研究显示,在MP方案中加入Thal、雷那利度胺或Velcade其中的任何一种,尽管可能增加一些副作用,却能提高患者总缓解率和完全缓解率。Mel和Pred联合Thal的Ⅲ期临床试验结果显示,与单用Mel和Pred治疗MM相比较,三联疗法能延长MM的无进展生存期和总的生存期。由此为MM定义了一种新的治疗标准。另外,随着对细胞遗传学异常在MM生物学行为中的作用认识逐渐加深,以及化疗所需条件的逐步完善,我们能够根据每个患者的特点合理选择治疗方案。这种与疾病发生的分子机制相应的治疗方案有希望使MM患者的治疗有所突破,并能将患者的治疗个体化,向着治愈MM的方向更近一步。根据国际工作组推荐的MM诊断标准,将患者分为无症状患者和有症状患者(表1)。一般认为,有症状的MM患者是需要以化疗为主的干预措施,而此类患者又分为适合与不适合大剂量化疗联合干细胞移植治疗,衡量标准包括年龄、一般状况和有无合并疾病。然而,由于血干细胞的研究采用不同的标准,这些指标参数及应用情况也有一定差异。比如,关于年龄这个在这些治疗措施中最客观的指标,早期研究多以年龄小于65岁的患者为主,但最近的研究表明移植对于一些年龄超过70岁的患者也是安全的。另一方面,有资料显示,具有高度危险性染色体异常的MM病人在接受自体移植后,病情短时间内即有进展,可见,具有这些染色体异常的MM患者即使年龄较小,也不适合标准疗法。然而,两年前,人们普遍认为,对于不适合行骨髓移植却需要化疗干预的MM患者,标准疗法应该为Mel和Pred(MP)。这种疗法的优点包括用药方便,无需住院,因此,患者一般容易耐受。此外,联合化疗虽然可以更快的诱导缓解,提高总的缓解率,但与MP方案相比,并没有提高患者的生存率。尽管如此,由于MP方案的总的缓解率偏低,只有53.2%,且少有完全缓解,另外,5年生存期未有明显改善,所以此方案尚有很大提升空间。随着近来对MM病理学和病理遗传学认识的不断深入,新药不断涌现,使患者不断受益,由此制定了新的标准疗法,使联合用药对患者更有效。下面的章节将就这些研究进展和它们的分子基础做一综述,并且展望一下MM未来治疗可能的方法和原则。危险分层以往,我们会根据不同的分期系统(如DS分期)对MM患者进行分期,以了解其危险分层和预后情况。近年来,通过对全世界11000余名MM患者进行多元分析后,产生了一种更准确的预后分期系统-ISS分期。ISS根据血清白蛋白和β2微球蛋白(表2)水平进行分期,Ⅰ期患者的中位生存期为62个月,Ⅱ期为44个月,Ⅲ期为29个月。许多其他同类的研究分析发现,年龄是患者预后差的一个因素,65岁以上的患者(表3)其生存期较短。为了研究年龄对ISS分期的影响,以65岁为界将患者分为两组,结果发现,ISS分期仍然适用,不受年龄影响。无论对接受大剂量化疗的患者还是对使用常规剂量化疗的患者(表3),ISS分期为MM患者提供了准确的预后分析。因此,对于不适合干细胞移植的MM患者,ISS分期是对危险分层的重要依据。 在评价MM患者预后方面,ISS分期是一个显著的进步。但是,如果引入其他一些新的标准,可能更将进一步提高我们对不同危险层患者的区分能力,甚至新的标准最终将ISS取代。有人提出采用血清白蛋白与β2微球蛋白及通过外周血中的浆细胞数来衡量瘤负荷的方法。有关资料证明,每50,000个血液循环中的单核细胞里的表达CD38+ CD45+浆细胞数是一个独立的预后因素,据此将MM患者分为四期,中位生存期13个月到79+个月不等。无论经过常规染色体组型分型还是荧光原位杂交(FISH)实验分析,所测得的细胞遗传学异常对MM的预后有很大影响,尤其要行干细胞移植的MM患者。但是,有人在研究染色体异常对常规化疗患者的预后影响中发现,同样有异常染色体的患者,经常规化疗后预后也是不良的。例如,Konigsberg等研究证实,在接受以Mel为主要基础的多种化疗方案为初始治疗的MM患者中,染色体13q14和17p13缺失对诱导化疗的反应差,其中位OS较其他患者短,而11q染色体异常的患者,中位OS更短。同样,东部肿瘤合作研究组的Fonseca等做了一项分析,MM患者接受VBMCP方案(长春新碱,卡氮芥,Mel,环磷酰胺和Pred),加或不加用干扰素。t(4;14)的患者中位OS为26个月,对照组为45个月,-17p13的MM患者中位OS为23个月。-13p14患者为35个月,据此研究者提出了MM细胞遗传学危险分层,共分为预后良好、中等、不良三组(表4)。尽管细胞遗传学的信息提供了重要的预后分析依据,但有争论的是,此方法的使用脱离了临床试验,对初始或后续治疗方案的选择上没有影响。因此,有人认为这不再只是干细胞移植患者的问题。例如,t(4;14)患者常高度表达成纤维细胞生长因子受体(FGFR)-3的患者,曾有报道此类患者接受自体干细胞移植术后,大约8个月病情出现进展,这表明非移植途径更适合此患者,或考虑采取其它移植方法,如非清髓异基因移植。但是,新研制的一些药物特异性靶向FGFR-3酪氨酸激酶,试验显示具有较高活性。这些药物正逐步进入临床试验,用于治疗复发/难治MM,如果有效,将被纳入MM的初始治疗中。虽然t(4;14)的MM患者即使无FGFR-3的表达,其预后也是不良的,但是,MP联合FGFR-3抑制剂的方案对此类患者是一个合理的具有分子靶向的方法。另外,13号染色体缺失的MM患者,可以采用蛋白酶体抑制剂Velcade,或者以Velcade为基础的方案。Ⅰ~Ⅲ期临床研究发现Velcade可有效治疗复发/难治的MM,有趣的是,Ⅱ期临床试验中的一项研究发现,13号染色体缺失的患者应用Velcade治疗和对照组同样有效。Ⅲ期临床试验发现,与对照组相比,13号染色体缺失的MM患者,接受Dex治疗生存率较低,这与预期相符。这表明Velcade可以克服MM患者因为13号染色体缺失而带来的不良效应。目前,13号染色体缺失导致不良预后的分子机制尚未明确,其中一种可能是视网膜母细胞瘤(pRb)肿瘤抑制基因。由于细胞G1期向S期的过渡期失去调控,导致pRb基因突变,造成细胞周期失调,其可能的机制是,蛋白酶体抑制剂导致CDK抑制蛋白p21和p27的累积,从而阻碍细胞周期由G1期向S期过渡,消除了13号染色体缺失造成的影响。但是,现有的资料提供了一个有趣的理论,13号染色体缺失MM患者使用MP联合Velcade的方案,强调常规细胞遗传学和FISH试验的重要性,其作用不仅表现在评价疾病预后方面,在治疗方案的选择上可能也有体现。以MP方案为基础的初始疗法虽然,对于年龄较大或不适合移植治疗的 MM患者,MP方案是其标准疗法之一,但是还存在其他选择包括单用Dex,或Mel联合Dex(MD)。法国MM协作组(IFM)最近报道了一项研究,将65-75岁之间的MM患者随机分组,不同组分别接受MP、MD、单用Dex或Dex+IFN治疗。尽管这些方案的完全缓解率有限,然而其中接受MD方案化疗的患者总的缓解率为70%,比高于三种方案,而且这些患者至少都达到了部分缓解(表5)。但是,MD方案发生严重毒副作用的几率很大,主要表现为严重的化脓性感染,包括肺部感染和败血症,这与此前的研究结果一致。另外,MD方案并没有显著延长患者的中位无进展生存期和总生存期。因此,研究者认为,对于此类MM患者MP方案仍然是诱导化疗的标准疗法,并且应该是未来联合方案发展的基点。 MP +Thal许多研究者以MP或MP型的方案为骨架,试探着加入免疫调节药物Thal(MPT)。Thal可以有效治疗复发/难治性MM,研究发现在治疗MM方面Thal能够增强其它药物的作用,比如用于一线治疗的类固醇激素。因此Palumbo等将49名初发MM患者入组,年龄61-82岁,给予这三种药物联合口服治疗(表6),并根据欧洲干细胞和骨髓移植工作组(EBMT)/国际骨髓移植中心推荐的标准评价疗效。药物3/4度毒副作用:血液方面并发症22%、静脉或动脉血栓形成20%、感染12%(包括肺部感染和带状疱疹)、神经系统并发症(感觉异常甚至昏迷)8%、便秘6%、皮肤和心脏方面的侵害2%。总缓解率为73%,至少也能达到部分缓解,其中24%的患者达到完全缓解或者接近完全缓解。此方案见效快,超过一半的患者在开始2个月里的治疗达到部分缓解,而且达到最大缓解的中位期为4个月,因此,联合Thal弥补了MP方案起效相对较慢的不足。根据长期的随访结果,估计其两年无事件生存期和总生存期几率分别为64%和91%。 Dimopoulos等采用MPT方案化疗,但是Thal是每5周用一次,一次连用8天(表6),此方案的50例患者均75岁左右。这种间断用药方法似乎可减少一些毒副作用,没有发生3/4度的便秘,但其它3/4度毒性事件仍有发生,包括中性粒细胞减少22%、血小板减少10%、深静脉血栓9%、嗜睡4%、震颤和共济失调2%。该方案起效快,瘤负荷减半的中位时间为2个月,至少72%的患者达到部分缓解,其中包括10%完全缓解。并且,研究发现患者中位无进展生存期为21.2个月,中位总生存期为28.2个月。 MPT的Ⅱ期研究取得的可喜结果促使Palumbo等开始了Ⅲ期随机试验,比较MP和MPT作为初始治疗方案对60-85岁MM患者的作用。与MP方案相比,MPT方案有发生3/4度毒副作用的危险,其中包括血栓性并发症,神经系统异常,感染和胃肠道反应。由于血栓并发症,试验中预防性加用了低分子肝素—依诺肝素(表6)。这就将最初的65名患者中57%的3/4度风险发生率中降低到后来64名患者中的39%(P=0.042)。尽管副作用发生的风险很大,尤其开始应用肝素之前入组的患者,然而MPT组患者死亡20人,占16%,而MP组27人死亡,21%。MPT组患者的总缓解率高于MP组(表7),且缓解的质量较高,更多的患者达到完全缓解、接近完全缓解以及非常好的部分缓解。并且,MPT组无效率及疾病进展率较低。长期随访发现,MP组126名患者中有62名(49%)病情进展、复发或死亡,与之相比,MPT组129名患者中只有42名(33%)出现类似情况;MPT组2年无事件生存率为54%,而MP组只有27%(P=0.0006)。第三年时,MPT组的总生存率为80%,MP组为64%。因此, MPT方案可以作为高龄MM患者的标准疗法。法国MM协作组(IFM)进行了Ⅲ期随机试验以比较MP和MPT两种方案,同时也试验了第三种方案,即标准诱导方案化疗动员后在干细胞移植支持下使用中剂量Mel方案。有实验证明,与MP方案相比,中剂量Mel 100mg/m2(Mel100)治疗强度相对平和,对50-70岁之间的MM患者其生存期更长。最终结果显示,MPT组发生3/4度毒副作用的几率较高,包括中性粒细胞减少、感染、血小板减少、血栓合并症、周围神经病变、便秘和心血管事件。但是,与中剂量Mel组相比,MPT组发生的贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、感染以及心血管事件较少,并且毒副作用致死率低,治疗前三个月总死亡率低。根据意大利对MPT方案的研究案例,IFM试验发现MPT组较MP组总的缓解率更高(表8),并且缓解的质量更高,表现为达CR和非常好的部分缓解的患者更多。更重要的是,两者比较起来,MPT组的无进展生存期(PFS)和总的生存期(OS)均较MP组长(表8;分别为P<0.001和P=0.001),同时也较中剂量Mel(Mel100)组长(分别为P=0.001和P=0.004)。上述研究表明,MPT方案可以作为高龄初发MM患者的标准疗法。R-MP雷那利度胺是一种比Thal更有效的新型免疫调节药物,试验表明有抗MM作用。此药也能增加治疗方案中激素的作用,而且比Thal的毒副作用要少。虽然MPT方案比MP方案有更高的生存率,但是MPT的毒副作用较多,正因如此,将雷那利度胺代替MPT中的Thal。R-MP方案的Ⅰ/Ⅱ期研究表明,此方案的3/4度的血液系统毒副作用包括66%的患者出现中性粒细胞减少,其中需要细胞刺激因子治疗的占58%,因粒细胞减少而发热的占8%,34%的患者血小板减少,17%出现贫血。非血液系统毒性包括皮肤反应的占10%,感染占5%,血栓并发症占5%,其中2.4%的患者出现肺栓塞以及2.4%的有深静脉血栓形成。根据EBMT标准,研究中四组患者在七个疗程之后,其总缓解率为85.4%,其中17.1%达到CR,24.4%接近CR,并且接受大剂量治疗的患者组缓解质量更高。随访的53名MM患者中无事件生存期达16个月的占87%,而以往MPT方案无事件生存期达到18个月的患者只有71%。VMP蛋白酶体抑制剂Velcade单独使用或者联合其它药物治疗MM是一种合理的治疗方案,因为该药物可提高患者对其他药物的敏感性,能克服耐药。正因如此,有人联合Velcade与MP(VMP)治疗了60例65岁以上的MM患者(表6)。Mateos等在该方案的Ⅰ期临床试验中发现,其毒副作用无剂量限制性,最大的毒性也只有3度的中性粒细胞减少和血小板减少。Ⅱ期试验中至少10%的患者出现3/4度的毒副作用,其中51%患者出现血小板减少,43%中性粒细胞减少,神经病变的占17%,腹泻占16%以及10%患者出现贫血。根据EBMT标准,VMP的总缓解率为89%,其中有32%的患者达到CR,另外11%接近CR。VMP方案在16个月时无事件生存率和总的生存率分别为83%和90%,而MP方案只有51%和62%。重要的是其中所有的pRb缺失的13例MM患者都至少能达到部分缓解,其中54%的患者达到CR或接近CR。尽管此类患者的人数不多,但是缓解率没有受到免疫球蛋白重链基因重排的影响,比如t(4;14)。最后发现,CR患者中一半人可以达到免疫表型的缓解。这些结果都为比较MP方案和VMP方案疗效的Ⅲ期随机试验奠定了基础,为确定VMP诱导的缓解期持续时间的长短尚需进一步随访。不依赖MP的方案上述新的方案都以MP为基础,还有一些研究者提出更换这种较旧标准疗法中的部分用药。其中一个方案就是环磷酰胺、干扰素-α和倍他米松联合,该方案在一项60~75岁MM患者的Ⅱ期试验中得到证实。其中22名患者的总缓解率为79%,中位缓解期为14个月。另有Ⅲ期研究表明以双效烷化剂苯达莫司汀取代MP方案中的Mel而组成的BP方案,其缓解更快,总CR率更高。BP方案推后了治疗失败的时间,并且使缓解期更持久,但其OS没有提高。其他研究者推荐不用烷化剂来替代MP方案,而采用Thal和Dex(TD),而这种疗法是用于年龄较小患者的标准疗法。比较TD方案和MP方案的Ⅲ期研究的中期结果表明,TD方案会产生更大概率的血栓性并发症、神经精神症状及皮肤毒性。该方案的总缓解率和完全缓解率更高,但更多的患者疾病进展,这说明仍需要进一步随访以确定哪种方案效果更好。有两项关于TD方案的研究报道,与MPT比较,它的中位进展期和总生存期都较短,这就表示对非移植患者,TD方案并不合适。50例64岁以上的MM患者使用联合Thal、脂质体阿霉素(多柔比星)和Dex的方案(ThaDD;表6)。其中有10%的患者出现3/4度副作用,包括感染、血栓并发症、中性粒细胞减少及便秘。据报道,ThaDD方案总缓解率为84%,其中56%的患者至少达到很好的部分缓解。在对初发MM和复发/难治患者的研究中,ThaDD方案的疗效也是肯定的。这些联合用药的效果还是需要进一步随访以及更大规模的Ⅲ期随机试验,以确定它们在MM非移植治疗中的地位。维持治疗目前通过化疗不能治愈MM,而维持治疗的意义就是使用低剂量的一种或多种有效药物来延长缓解期和OS。已经开展移植后MM患者应用干扰素、激素以及免疫调节药物维持治疗的研究。但不幸的是,很少研究关注高龄患者的及不适合移植的患者。Alexanian等将MM患者随机分组,初始治疗予Mel和间断大剂量的Dex,并使用α-干扰素或者Dex维持治疗。虽然接受干扰素维持治疗的MM患者似乎对MD方案更敏感,但是二者的中位缓解持续期都是10个月。然而,在将干扰素-α-2b作为维持治疗的随机研究中,并未发现比单独使用MP方案作为初始治疗有更好的效果。尽管Schaar等发现干扰素的使用延长了PFS,但没有明显延长OS,而且1/3的患者因为药物的毒副作用而中断用药。激素也是维持治疗的一种,与干扰素相比,激素的优点在于口服用药,可以院外使用。对静脉长春新碱、多柔比星和口服Dex联合治疗敏感的MM患者,Berenson等使用Pred作为维持治疗,使用剂量为50mg隔日用或10mg隔日用。根据53个月的中期随访,开始的诱导化疗中,两组患者PEF和OS区别不大,但是维持治疗后,两组的PES和OS 比较以高剂量Pred组为高,说明Pred是有效的。Shustik等将Dex作为高龄MM患者接受MP方案或MD方案诱导治疗后的维持用药,观察与仅予诱导化疗的疗效差别。使用Dex的患者其PFS明显延长,但并没有延长OS,使得人们对此法产生质疑。许多近期已经完成或目前仍在进行的研究都将维持治疗作为非移植患者诱导治疗的一部分(表6),其中包括Thal或蛋白酶体抑制剂。可是,这些研究中并没有在维持阶段单观察的对照组,尚需进一步证实该方法的有效性。结论对无法选择干细胞移植的MM患者,多年来Mel和Pred已成为这些患者的标准初始疗法(图1)。能否应用新的药物来研究出更好的疗法?答案是肯定的。此类患者中很大一部分可以应用MPT方案治疗。有研究表明,Thal起效更快,缓解率更高、更有质量,最重要的是能延长OS。Jeffrey Zonder医生等认为无论是免疫调节剂联合激素或是蒽环类药物又或者两者都有,此类联合疗法应对血栓并发症有相应的预防,比如使用阿斯匹林,华法林或者低分子肝素抗凝。与Bhoomi Mehrotra医生等的建议相同,美国临床肿瘤协会推荐的治疗指导方针都提到使用双磷酸盐治疗MM。但是,对于那些一般状况较差、器官存在功能不全或同时患有其它疾病、对抗凝有严重禁忌症的MM患者,MP方案仍然适用,尤其低瘤负荷的患者。由于各种因素,年龄小于65岁的MM患者中超过一半无法接受移植治疗,MPT方案极为有效,值得我们进一步研究是否适合治疗年龄较小的MM患者。如果能有另外的研究证明,R-MP方案毒副作用更小并且效果与MPT相似或更好,那么R-MP就可能成为此类患者的最终标准疗法。关于这方面值得关注的是,一项比较R-MP和MPT方案的组间研究目前正在计划进行。其他方法比如VMP和ThaDD也值得注意,需要更多的观察和更进一步的研究,比较MP和VMP的随机研究正在进行中。 使用MP方案或其他方案诱导化疗后,是否予维持治疗仍是需要探讨的问题。对于可考虑使用维持治疗的患者,因为对相关适应症缺少试验,并且没有确切的证据说明接受维持治疗的患者生存率高。因此,尽管在临床试验中,年龄仍然是试验取得成效的重要障碍,但是可以通过完善研究设计,扩大研究规模,从而解决这个问题。目前许多已经完成和正在进行的研究在诱导化疗后联合使用了维持治疗,但不幸地是都没有遵循随机的原则。这就有可能使人们很难接受这种费用高、毒性大、复杂且又不一定能提高生存率的方法。延长PFS并不意味研究任务的完成,因为维持治疗后复发和病情进展的患者对之前治疗用药不再敏感。如果维持治疗使得复发/难治患者失去一种治疗选择,那么最终对患者可能是一种伤害;如果真是这样,至少现在维持治疗还只能作为临床研究采用。最后一个重要问题是能否研究出一种对所有患者有效的疗法,能根据风险分层或细胞遗传学的不同选择最佳的治疗方案。但是,目前大多数研究都没有根据这些方法把患者分层评价估计,因此很难有个定论。然而,人们也逐渐认识到并根据遗传学的异常将MM 患者分组,每组不同的遗传学异常对疾病的生物学效应都有影响。以细胞遗传学为基础的治疗对MM可能是最合理的,即靶向治疗法。未来的治疗原则如图2所示。 低危MM,包括细胞遗传学正常或t(11;14)的患者的初始治疗适合选用MPT方案,但如有禁忌症,也可选用MP方案和BP方案。13号染色体异常的MM患者,包括13号染色体缺失或-13q14,使用VMP作为诱导化疗最佳,但如果此类患者不适合以蛋白酶体抑制剂为基础的疗法,也可以采用MPT、MP或者BP方案。对于高危MM,如t(4;14)和高度表达FGFR-3的患者最好选用MP联合FGFR-3酪氨酸激酶抑制剂,另外虽然没有关于此类患者选用MPT方案的任何研究,但它似乎是标准疗法,还有VMP方案也可以选择。至今对于t(14;16)或-17p13.1异常的MM患者,尚没有临床研究得出其有效的治疗方案,因此目前MPT方案可能对这些患者最适合。但是,当这两种异常导致细胞G1期向S期过渡失调时,VMP方案能诱导细胞周期蛋白依赖酶抑制剂的蓄积,而这种因子能作用于细胞的G1/S期,所以VMP方案可能是具有分子机制的有效疗法。值得期待的是,目前和未来的试验将会评估这些假说和治疗原则的有效性,促使我们更接近MM治疗的个体化道路,使患者早日摆脱疾病的痛苦。第二部分 骨髓瘤治疗中的血栓并发症Jeffrey A. Zonder MM患者比其它疾病患者更易发生血栓栓塞事件(thromboembolic events, TEE),通常是深静脉血栓形成(DVT)。有很多促TEE发生的因素,其中包括Thal或其衍生物雷那利度胺联合糖皮质激素和/或细胞毒性药物的化疗方案。当免疫调节剂和蒽环类药物联合治疗初发MM患者时,发生TEE的机率更高。在一线的联合治疗中,Thal加Dex和/或烷化剂发生TEE的危险程度是中危组。而同样的治疗方案治疗难治复发患者时发生TEE的危险度为低危组。每日口服阿司匹林(81-325mg/d),足量的华法令(INR2-3),预防应用依诺肝素(40mg/d SQ),这些都可以有效降低血栓发生的危险度。定量使用小剂量华法令亦可降低TEE的发生率,但是这方面的资料尚有异议。这几种预防措施并没有明显优劣,因此具体选择哪种措施取决于医生和/或患者。本文就此方面的问题作一论述。 MM患者的发生TEE的机率高于普通人群,难以统计其确切的发生率,是由于TEE报道的比例因诊断水平的不同而差别很大。比如,Cleveland Clinic的一项回顾性调查,通过成像法评估疑有TEE的MM和MGUS患者,其TEE的发生率约10%。另一项多中心研究结果表明,应用Mel+Pred或Mel+Dex治疗的患者TEE发生率分别是5%和3%。似乎TEE的实际发生率下降了5~10%。MM患者TEE的高危因素包括MM初发患者、因疼痛和/或手术制动、中央静脉插管、获得性血小板功能异常、凝血因子和凝血级联反应异常、遗传因素如V因子Leiden突变、浆细胞瘤压迫静脉以及应用包括Thal和雷那利度胺等。本文主要讨论了应用含Thal和雷那利度胺的方案发生TEE的危险程度,以及相关预防和治疗的建议。Thal 在美国,Thal已成为治疗MM最广泛应用的药物之一。FDA批准Thal联合大剂量Dex治疗初发MM患者(newly diagnosed multiple myeloma,NDMM),而对于难治复发MM患者(relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM),一般采用单一药物治疗。越来越多的报道提出将Thal联合细胞毒性药物治疗MM。大量的文献报道了Thal引起TEE,其中大部分是静脉血栓,亦有少量动脉血栓的报道。Thal有多种生物学作用。在治疗的第一个月,Thal可以通过暂时性降低血栓调节因子水平,修复被细胞毒性药物如阿霉素破坏的内皮细胞PAR-1的表达,来促进血栓的形成。这也能部分解释了为什么在免疫调节药物本身不会引起内皮损伤的情况下,Thal和蒽环类药物联合用药发生TEE的机率要比单用Thal高。单用Thal 目前鲜有前瞻性的临床试验和回顾性研究证明单用Thal会显著增加TEE的发生率。84例RRMM患者应用Thal(200-800mg/d),未发生TEE。另一项169例RRMM的随访研究中,其中84例初发患者延长随访,经Doppler确诊的DVT不到2%。另有报道,75例应用Thal(中位剂量600mg/d,中位治疗时间为22周)的RRMM患者中,有3例发生了非致命性的TEE,另有1例患者发生了短暂脑缺血发作。而28例NDMM患者中的1人,在应用Thal(100-600mg/d)后发生TEE。在同时应用Thal(中位剂量400mg/d)和塞来昔布(800mg/d)的66例RRMM患者中,只有3人发生了血栓并发症。值得注意的是,COX-2抑制剂本身就可能诱发心血管血栓事件。可见,无论RRMM或NDMM患者,单用Thal的TEE发生率小于5%。Thal+Dex ECOG的一项随机试验结果显示,在NDMM患者使用TD方案(Thal加Dex)比单用Dex更易发生TEE。TD组102例患者中17例发生TEE(17%),而Dex组102例患者中只有3例(3%)。这中间没有使用特殊的血栓预防措施。TEE的发生率和此前的II期临床试验结果一致,12~15%的NDMM患者应用TD方案后发生TEE。可能同样应用TD,RRMM患者的TEE发生率比NDMM低,但尚未确定这是否是MM自然疾病进程中生物学功能的改变。有报道称减小NDMM患者TD方案中的Thal的起始剂量,可以降低TEE的发生率。值得注意的是,虽然RRMM患者的TEE发生率比NDMM低,但是其Thal的剂量只有50~100mg/d,亦比NDMM患者低。Thal+化疗 Thal联合蒽环类药物的治疗方案,会显著增加发生TEE的危险性,尤其是在治疗的前几个月。Thal和烷化剂的治疗方案可能也会增加发生TEE危险性,但是增加的程度没有蒽环类药物那么明显。 在一项II期临床试验中,43例患者接受了Mel、Dex和Thal治疗,DVT发生率大概是10%,与应用TD的发生率相当。在一随机试验中比较了NDMM患者应用MP和MPT(Thal剂量100mg/d)方案的TEE发生率。GIMEMA研究者发现MPT组65例患者中11例在早期发生TEE(17%),而MP组只有2%(P<0.001)。在预防应用依诺肝素后,TEE的发生率显著降低,而MPT组最终总的发生率是12%。法国一项研究比较了MP、MPT和静脉Mel(100mg/m2×2)的TEE发生情况。MPT组仍然是12%,而MP和静脉Mel组分别是4%和8%。在这个试验中,没有TEE预防治疗,但是已经通过短期应用Thal,来部分抵消任何可能增加血栓的因素。 一项小型但资料完整的研究显示,Thal和CTX的联合化疗方案中,TEE总的发生率在3~11%之间。表1中总结了关于Thal—烷化剂联合化疗的一系列研究。总体说来,NDMM患者采用MPT或TD方案,发生TEE的危险性相当。而对于RRMM患者,Thal和CTX联合化疗的方案发生TEE的危险性相当小,就算是有,也仅仅刚过平均水平而已。表1 应用Thal和烷化剂的大量试验报道的TEE发生率方案疾病状态TEE预防措施TEE发生率(%)参考文献MEL 8mg/m2 d 1-4DEX 12mg/m2 d 1-4,17-20THAL 300mg d1-4,17-20NDMM无10Dimopoulos等MEL 4mg/m2 d 1-7PRED 40mg/m2 d 1-7THAL 300mg/d(直到PD)NDMM无20Palumbo等MEL 0.25mg/kg d 1-4PRED 2mg/kg d 1-4THAL ≤400mg/d(直到MP结束)NDMM无12Facon等CTX 500mg P.O. d 1,8,15DEX 40mg d 1-4,15-18THAL 100-200mg/dNDMM(15)RRMM(46)华法令1mg/d3Williams等CTX 300mg/m2 q wkDEX 40mg/d×4 d q mo.THAL ≤300mg/dRRMM无11.5Kyriakou等CTX 50mg/dDEX 40mg/d×4 d q 3 wksTHAL 200-800mg/dRRMM无7Garcia-Sanz等CTX 150mg/m2 P.O.q 12 hr×5 dDEX 20mg/m2 d 1-4,15-18THAL 400mg/d d 1-5,14-18RRMM无4Dimopoulos等CTX 100-150mg/dTHAL100-400mg/dRRMM无3Hovenga等CTX 300mg/m2 .q 12 hrs×6DEX 20mg/m2 d 1-4,9-12,17-20THAL100-400mg/dRRMM无9Kropff等CTX 400mg/m2 CIV d 1-4VP-16 40mg/m2 CIV d 1-4DEX 40mg/d d 1-4 q 28 dRRMMNRNRMoehler等 当含有蒽环类药物的化疗方案中加入Thal时,TEE的危险性显著增加。表2中所列出的II期临床试验,评估了Thal联合含蒽环类药物的化疗方案的TEE发生率。在没有预防血栓药物的情况下,TEE的发生率为10-58%。TEE发生率最高的是一项大规模II期临床试验,该研究评估了RRMM和NDMM患者应用DVd-T方案时TEE的发生率。结果显示,在应用小剂量阿司匹林预防血栓的情况下,仍有58%的患者发生了TEE。加用ASA后可以使TEE的发生率降低近2/3,在下文中将会详细论述。有研究发现,蒽环类药物和Thal同时应用是TEE发生的危险因素。Barlogie等选择了668例NDMM患者,将其分为两组。一组323人,接受Thal+化疗;另一组345人,单用化疗而没有接受Thal的治疗。再将Thal组随机分为两组:一组162人,没有预防血栓治疗;其余接受预防治疗,每天应用一次依诺肝素。4个诱导周期中的第1、3周期中含有阿霉素。在应用依诺肝素预防治疗之前,Thal组TEE的发生率是34%,而化疗组发生率为18%(P<0.001)。下面将要讨论LMWH的影响。另有研究比较了232例患者应用T-DCEP和DT-PACE两种含Thal的方案的TEE发生率。两种方案都有Thal(400mg/d),Dex(40mg d1-4),CTX,顺铂和依托泊苷。DT-PACE组还包括阿霉素。T-DCEP组40人中1人发生了TEE,发生率为2%;而DT-PACE组中192人中31人发生了TEE,发生率为16%,大部分发生在治疗的前60天。在两组Thal和Dex完全一样的情况下,上述结果表明, TEE的发生与阿霉素密切相关。表2 Thal加蒽环类联合治疗且无预防血栓治疗时TEE发生率方案疾病状态TEE发生率(%)参考文献LDOX 30 mg/m2 d 1VDS 2mg d 1DEX 40mg d 1-4THAL 50-400 mg/d55 NDMM50 RRMM58Baz 等总体第II阶段治疗 THAL 400mg/dNDMM34Barlogie等VDS 1.5mg d 1EPI 30mg/m2 d 1-2DEX 20mg/m2 d 1-4THAL 200-400mg/dNDMM26Schutt等DEX 40mg d 1-4THAL 400mg/dPDD 10mg/m2 CIV d 1-4CTX 400mg/m2 CIV d 1-4VP-16 40mg/m2 CIV d 1-4DOX 10mg/m2 CIV d 1-4NDMM16Zangari等LDOX 40mg/m2 d 1VDS 2mg d 1DEX 40mg d1-4, 15-18THAL≥200mg/dNDMM10Zervas等雷那利度胺(Revlimid)和CC-4047(Actimid) 雷那利度胺和CC-4047属于免疫调节剂类(Immunomodulatory drugs,IMiDs)的药物,是Thal的衍生物,具有更强的效价强度和不同的副作用。虽然没有Thal常见的一些副作用,如镇静、便秘和神经病变,但是联合IMiDs化疗发生TEE的危险性并不比Thal低。单用雷那利度胺 雷那利度胺单药治疗RRMM和MDS患者的I期和II期临床试验中,在没有常规预防血栓的情况下,并没有增加TEE的发生率。尚缺乏单用雷那利度胺治疗NDMM发生TEE的相关资料。雷那利度胺+Dex 大量资料表明,雷那利度胺+Dex(LD)的方案增加发生TEE的危险性。一项III期临床试验比较了LD方案和单用Dex方案治疗RRMM的TEE发生率,无抗凝治疗,LD组为16%,而Dex组为4%。在另一项同样的研究中,LD组血栓的发生率相对较低,为8.5%,但仍明显高于Dex组。同时应用重组EPO(rHuEPO)导致了上述两项研究中LD组TEE发生率不同,下面将会详细讨论。美国西南肿瘤协作组(SWOG)S0232临床试验,将NDMM患者随机分为两组,一组单用Dex(40mg/d d1-4,9-11,17-20,35天为一个疗程,共3个疗程),另一组加用雷那利度胺(25mg/d 每个周期的d1-28)(无抗凝治疗),其中位治疗时间不到2个月,LD组中12例患者中9例发生了TEE。相比之下,在Rajkumar等的II期临床试验中,共有34例NDMM患者入组,应用雷那利度胺和Dex治疗后,只有1例患者发生DVT,发生率为3%。该项研究中应用ASA(80-325mg/d)抗凝。在可评价的22例患者中的3例(14%)接受了BiRD方案(克拉霉素/雷那利度胺/Dex)治疗,且没有抗凝,但未发生TEE。尽管Dex剂量越高,发生TEE危险性相对越大,但这不是SWOG临床试验比Rajkumar研究TEE发生率高的唯一原因,因为二者Dex的用量是一样的。SWOG试验中雷那利度胺应用时间较长,这可能也是TEE发生率高的原因之一。目前,ECOG和SWOG试验均常规应用ASA(325mg/d)抗凝(ASA预防性治疗详见下文资料)。雷那利度胺+化疗 目前雷那利度胺联合化疗的研究相对较少,几乎没有此类方案TEE发生率相关资料。评价雷那利度胺+MP的I期临床试验中,每天应用ASA抗凝,TEE的发生率只有4%(24人中只有1人发生)。另一项雷那利度胺+硼替佐米的I期临床试验中,无抗凝治疗,未发现TEE。在一项联合雷那利度胺和蒽环类药物治疗的试验中,虽然TEE的发生率同样为9%,但是入组的所有患者每日口服ASA81mg抗凝。CC-4047 在一项评估应用CC-4047后TEE发生率的I期临床试验中,24例RRMM患者中的4例患者(17%)在治疗的第一年内发生了TEE。这项试验中没有同时应用糖皮质激素治疗。促红细胞生成素(EPO) 重组人促红细胞生成素(rHuEPO)被广泛应用于MM相关性贫血。有人认为rHuEPO从两方面增加血栓的发生率。一是通过增加组织因子表达,加速内皮细胞细胞外基质的血栓因子形成,增加血栓发生的机率;二是通过诱导TAFI的表达和相关的低纤维蛋白溶解状态,增加血栓发生的机率。在一项提前结束的I/II期临床试验中,7例MDS患者接受了雷那利度胺和rHuEPO的治疗后,有3例患者发生了TEE,这更加提高了上述假设的可信度。另一项随机研究将344例淋巴组织增生性疾病(大约一半是MM)的贫血患者随机分为达比波廷组和安慰剂组。结果达比波廷组并没有明显增加发生血栓的危险性。随后的rHuEPO联合Thal/雷那利度胺治疗MM患者的研究结果证实,TEE发生的机率差别较大。一项回顾性研究中,将199例MM患者分为Thal加rHuEPO组和单用Thal组,发现联合组发生TEE的危险性并没有增加(前者TEE年发生率为7.8%,后者为7.4%,[P=NS])。最近,在北美的一项大规模试验中,采用LD方案治疗RRMM。LD+rHuEPO组中87人中的20人发生TEE,发生率为23%,而LD组83人中只有4人发生TEE,发生率为5%。作者最后推荐“接受雷那利度胺和大剂量Dex治疗的患者慎用EPO。”SWOG的S0232关于TEE发生和rHuEPO之间关系的初步试验结果和上述结果相一致。应用和未应用rHuEPO患者TEE发生率分别是31%和14%,但是结果没有显著性差异,这可能与样本量较小有关(P=0.25)(未发表数据)。应用Thal/雷那利度胺患者的抗凝治疗 考虑到发生TEE的危险性,MM患者的联合治疗中含有Thal/雷那利度胺时,都应抗凝治疗。下面是应用低分子肝素(LMWH)、足量华法令和每日一次阿司匹林(ASA)抗凝,对患者是有益的,但是到目前为止,还没有这些抗凝药物之间相互比较的结果。LMWH 在比较MP和MP+Thal的GIMEMA随机试验中,12%的NDMM患者接受了MP加Thal的治疗。开始在没有任何抗凝的情况下,接受MP+Thal治疗的65例患者中13人发生了TEE(20%)。后来的64例患者中加用皮下注射依诺肝素40mg/d后,这一数字显著下降,只有2人发生了TEE(3%)(P=0.005)。Arkansas大学的一项III期临床试验中,162例接受Thal+化疗(含蒽环类)治疗的患者中有34%发生了TEE,随后加用依诺肝素40mg/d皮下注射,每天1次,152人中36人发生了TEE,发生率为24%,TEE的发生率显著下降。虽然应用低分子肝素后TEE发生率下降的程度不像该研究机构以前报道的那样显著,但是这也足够证明LMWH可以降低Thal相关血栓。最终,接受Thal/阿霉素/Dex(TAD)加LMWH(那屈肝素,2850-5700 IE 抗Ⅹa)方案治疗的211例NDMM患者,9%发生了TEE,而VAD方案治疗的201例患者在没有预防血栓治疗的情况下,5%的患者发生了TEE(P=NS),因此LMWH的预防应用可以抵消由Thal所致的发生TEE的可能性。华法令 几个工作组在用定量华法令(1mg/d)预防Thal相关TEE时,发现不能降低TEE发生率后,得出了华法令抗血栓效果不佳的结论;亦有研究发现其能有效预防Thal相关TEE。在一项研究中,19例接受TD诱导方案化疗的NDMM患者中的5例发生了DVTs(26%),而在接下来的52例患者中加用定量华法令后,TEE的发生率降至13%。在一项回顾性研究中,Ikhlaque等发现在小剂量定量华法令(1-2mg/d)后,37例接受包含Thal治疗的MM患者中,只有1人发生了TEE,而接受足量华法令(目标INR:2-3)治疗的18例患者中有2人发生了TEE。虽然定量华法令和大剂量华法令之间TEE的发生率没有统计学差异,但是足量华法令组中4人发生了出血并发症(通常发生在INR值超过治疗量时),而小剂量华法令组37人没有人发生出血。在另一项II期临床试验中,应用TD方案的NDMM患者加用足量华法令后完全预防了TEE的发生(加用华法令前后分别为25%和0%)。接受硼替佐米、Thal和Dex(VTD)方案治疗的18例RRMM患者,在应用足量华法令预防血栓后,无人发生TEE。有研究报道,VTD方案治疗的36例NDMM患者,加用治疗量LMWH或足量华法令预防治疗后,只有2人发生了TEE。Zangari等建议在包含Thal治疗方案中加用硼替佐米,可以抵消发生TEE的高危险率,该结果如果是正确的,是上述资料的解释更加复杂化了。ASA 阿司匹林,通常认为不能有效预防静脉血栓,但是在应用Thal的MM患者可以有效预防血栓。研究发现未预防血栓且在治疗中发生TEE的患者,其血小板聚集异常,并且von Willebrand因子水平增加。在这项研究中,应用DVd+Thal方案治疗MM,加用小剂量ASA(81mg/d),TEE的发生率从58%下降至18%(P<0.001)。这个TEE的发生率远远超过了同样治疗方案的另一项研究,其NDMM患者TEE发生率只有10%。前项研究的作者推测该中心在没有临床证据的情况下使用的TEE筛选演算法诊断TEE,导致TEE发生率比预计值高。可能还有其他因素参与,因为同样的研究人员在用同样方法统计该试验中DVd+雷那利度胺+小剂量ASA(81mg/d)的TEE发生率时,其总的发生率只有9%。在SWOG S0232试验中,在未限定筛选演算法的情况下,接受Dex加雷那利度胺治疗的NDMM患者,其TEE发生率仍较高(无抗凝治疗的发生率为75%,使用ASA325mg/d抗凝的发生率为19%,P=0.0002)。相反的是,上文提到过的Rajkumar等的II期临床试验中,NDMM患者接受雷那利度胺+Dex治疗的同时运用ASA(81-325mg/d)抗凝治疗,其TEE的发生率非常低,只有3%。总之,和其他类似方案的研究相比,SWOG和DVd-T II期临床试验的血栓发生率要明显较高,且ASA不能完全预防血栓。这其中的原因是多方面的,未统计的临床因素比如rHuEPO应该被考虑在内。疾病相关的血小板减少症和/或肾脏衰竭患者 由于瘤负荷过重或大量细胞毒性药物(尤其是Mel)的应用,MM患者可能会发生血小板减少症,这增加了抗凝治疗中并发出血的机率。足量华法令抗凝发生出血的机率是最高的,因此,在患者血小板低于30000/mm3时,应避免足量华法令抗凝。在这种情况下可以应用小剂量ASA(81mg/d)。在干细胞移植患者细胞减少期,应用依诺肝素预防剂量(40mg 皮下 1天1次),未发现有更多的并发症,这表明血小板减少的MM患者可以应用预防剂量依诺肝素,尤其估计血小板减少时间较短时是安全的。 MM患者应用依诺肝素抗凝时,偶有血小板减少。除了疾病进展或治疗相关骨髓抑制之外,临床医生应该考虑到肝素诱发血小板减少症(HIT)的可能,而HIT是血栓前状态。目前推荐用于全面抗凝的直接凝血酶抑制因子,需要根据临床医生对患者出血可能性的评估二重新考虑是否使用。如果存在HIT的可能,那么至少应该检查肝素诱导的抗体,可以应用预防血栓的fondaparinux或直接凝血酶抑制因子(如阿加曲班)。fondaparinux使用时只需皮下注射,非常方便,当肌酐清除率>30ml/min时,不需监测APTT。重要的是,如果考虑到HIT,患者不应该换用足量华法令来预防血栓或是治疗TEE,因为这样可能诱发栓塞并发症,如发生肢体坏疽。 关于肾功能不全,肌酐清除率<30ml/min的患者在预防抗凝时,依诺肝素的生产厂家推荐剂量为30mg每天皮下注射1次。即使调整了依诺肝素的用量,临床医生在应用时仍需密切监测患者的抗Ⅹa水平,以降低由于过度抗凝带来的危险。fondaparinux(Atrixtra)是另一种被FDA批准用于预防DVT的药物。然而在这种情况下fondaparinux没有任何优势,因为严重肾功能不全时,其清除率也相应下降。Thal/雷那利度胺相关TEE的治疗 如果患者在接受Thal或雷那利度胺治疗期间,每日口服ASA或预防血栓量LMWH预防血栓,仍发生了TEE,那么开始应用足量华法令或治疗量LMWH充分抗凝时,应该停用免疫调节剂。有资料显示在大多数情况下,当患者充分抗凝后,再次应用Thal或雷那利度胺是安全的。当已经足量抗凝的患者发生TEE时,不必直接处理。如果患者已经接受治疗量华法令,但是发生TEE时INR值小于2,那么一旦抗凝的治疗量已经确定(华法令的INR值在2-3之间,或者足量LMWH),可以再次应用Thal或雷那利度胺。接受治疗量LMWH或INR值合适的华法令治疗但仍发生TEE的患者,强烈推荐不含有免疫调节剂的抗MM治疗。患者在Thal或雷那利度胺用药期间发生TEE后,仍继续充分抗凝,而TEE的危险性随着时间推移将逐渐减低。该方法是合理的。另一个具有挑战性的问题是,对于在免疫调节治疗前或治疗中没有TEE病史的患者,经验选用华法令预防血栓治疗,能否继续足量华法令抗凝尚不能肯定。鉴于治疗1年以后TEE的发生率显著下降以及足量华法令抗凝导致出血的危险性,应该考虑换用预防量LMWH或每日ASA治疗。总结 接受糖皮质激素和/或联合化疗治疗+Thal或其衍生物的MM患者,其TEE发生率显著增加。此类患者需要预防血栓治疗。当患者接受此类药物治疗时,需高度警惕TEE发生的可能性。预防剂量LMWH、足量华法令和ASA可以减少MM患者免疫调节剂相关TEE的发生率。其他一些因素也参与了Thal或雷那利度胺联合治疗的TEE发生率,如同时应用rHuEPI和大剂量Dex。然而每个试验结果都不同,很难比较出哪种预防血栓效果更为有效。与ASA相比,有些人提倡应用足量华法令和预防量LMWH预防血栓。这绝大部分是因为在有些情况下ASA在预防TEE上效果欠佳。然而几乎没有资料支持该假说。足量华法令虽然在防止TEE发生上效果显著,但并发出血的危险性较高,需要密切监测PT/INR。尽管LMWH或ASA预防治疗的结果各有差异,但许多内科医生更愿意选择LMWH和ASA。与华法令相比,LMWH不需要监测凝血参数。ASA是目前最易接受且价格最低的药物。最后,大部分内科医生根据患者的经济、依从性和发生出/凝血危险的个体差异,制定出特异性预防血栓治疗方案。举例说,对于有先前DVT病史,或在治疗中有发生TEE的其他危险因素,或计划予免疫调节剂加含蒽环类药物联合化疗时,推荐使用华法令。同样,在开始联合治疗中有Thal或雷那利度胺化疗的MM患者,尽可能不用rHuEPI。希望能进行一个比较华法令、ASA和LMWH优劣的随机试验,这样,应用Thal或雷那利度胺治疗MM时,可以选择最佳的血栓预防方案。第三部分 双磷酸盐的并发症之一-颌骨坏死Bhoomi Mehrotra and Salvatore Ruggiero 双磷酸盐已纳入有骨病变的MM患者的标准治疗方案中。尽管双磷酸盐可以有效降低MM骨骼相关事件的发生,在MM患者的支持治疗中很重要,然而这类药物上市后发现,尤其是其中更为有效的静脉制剂,如帕米膦酸二钠和唑来膦酸,因其潜在的副作用,已引起了人们的重视。本文重点综述了双磷酸盐相关颌骨坏死的危险因素、发生率、预防和治疗,以及长期应用此类药物发生肾功能不全的病理生理机制、发病率和监测。 已经证实,双磷酸盐可有效治疗MM和实体瘤所致骨病变。静脉应用双磷酸盐可以延缓骨骼相关并发症如骨折、椎体压缩和脊髓压迫的发展,而这些并发症通常需要放疗或手术治疗。双磷酸盐还可以缓解疼痛,治疗高钙血症,而不影响患者的生活质量和一般状况。应用双磷酸盐的溶骨性或成骨性病变患者,能否提高生存率尚无定论。 MM相关溶骨病变,目前认为继发于破骨细胞活性增加与成骨细胞活性降低。MM细胞既可以分泌破骨细胞激活因子,如RANKL,又可以分泌抑制成骨细胞活性的可溶性分子,如DKK(dickkopf1)。双磷酸盐可以抑制破骨细胞功能,从而阻止“穿孔样”溶骨损害致溶骨性病变。美国临床癌症协会(ASCO)发表了MM治疗中双磷酸盐临床实用指南。已经证实口服双磷酸盐如氯膦酸(尚未在美国上市),和静脉双磷酸盐帕米膦酸二钠和唑来膦酸可以降低骨骼事件的发生。然而在评估双磷酸盐的研究中,更重视第一次发生骨骼相关事件的时间。专家组还提出了几个尚未解决的问题,如双磷酸盐治疗开始和结束的时间,双磷酸盐在无症状患者中的作用,双磷酸盐联合其他药物治疗骨病以及双磷酸盐的成本效益分析等。 自2003年以来,已有多篇双磷酸盐副作用的相关报道,其中包括颌骨坏死和肾脏损害。本文着重讨论了MM的支持治疗中双磷酸盐的并发症。双磷酸盐相关颌骨坏死病理生理学机制和危险因素 双磷酸盐致骨坏死的机制尚不清楚。不过,几种易患因素已明确。牙周病、牙槽手术、先期外伤、糖皮质激素治疗和免疫功能下降,这些都将增加发生感染、血管损伤和高凝状态的机率。这些常继发于潜在的恶性肿瘤,被认为是可能的病因或诱因。从病理上说,根据这些结果并不能将其与放射性骨坏死区别开来。颌骨坏死的唯一易患素质可能与上下颌骨的微环境相关。血供受损和口腔微环境的存在,会导致颌骨易发生感染而不易愈合。还有,颌骨运动所致的持续微损伤并且在双磷酸盐的环境中缺乏足够的骨重建,这些都可能导致颌骨坏死(osteonecrosis of the jaw,ONJ)的发生。虽然自发性骨坏死有少数个案报道,但是大部分患者有前期牙齿或口腔手术操作史。有几项调查研究已经确认了一些ONJ的危险因素。如应用时间的增加、双磷酸盐剂型、高龄、前期牙齿操作史。ONJ发生的中位时间和双磷酸盐剂型相关。在抑制破骨细胞活性方面,帕米膦酸盐比氯膦酸强10倍,而唑来膦酸比口服制剂10000倍。有人认为,作用越强的制剂,发生ONJ的时间相对越短。发病率和临床特征 临床表现 当局部清创术和抗生素无效时,典型表现为拔牙后创口不愈,骨外露,牙龈肿胀或流脓。溃疡不愈合或者骨外露,通常可以在没有症状的情况下,通过常规口腔检查发现,等到高度感染后出现肿胀、疼痛、牙齿松动和排脓时疾病已经进展。有时,颌骨疼痛是唯一的症状,而没有任何影像学上的异常。80%的患者在出现症状前有过牙科操作史。在一组中位年龄68岁的研究中,下颌骨病变占2/3,上颌骨病变占1/3。发病率 口服和静脉双磷酸盐的广泛应用与骨坏死的诊断比较困难,使得ONJ的实际发病率无法得知。但可以肯定的是,在过去的3年中对ONJ的关注程度和相关报道逐渐增多。而这也和双磷酸盐应用于治疗恶性骨病变的时间相一致。Durie等开展了一项网上调查。904例MM患者,62例诊断患有ONJ,另有54例患者疑似。MM患者中71%接受唑来膦酸治疗,29%接受帕米膦酸盐治疗。通过36个月的随访观察发现,骨坏死或疑似骨坏死在MM和乳腺癌患者中没有显著差异。并且,单独使用反应停或糖皮质激素增加ONJ的发生机率。据36个月的调查资料显示,接受唑来膦酸治疗的患者10%发生了ONJ,而接受帕米膦酸盐治疗的患者中只有4%;唑来膦酸治疗的患者发生ONJ的中位时间是18个月,而接受帕米膦酸盐治疗的患者是6年。其他几项回顾性研究表明,MM患者的ONJ发病率为1.8~ 12.8%(表1)。但Durie的网上调查和表1中的其他回顾性研究分析有其内在局限性。有些研究在ONJ被广泛认识之前,部分患者就开始应用双磷酸盐,这可能导致低估了ONJ的发病率。Bannias等报道,接受双磷酸盐治疗4~12个月的患者ONJ发病率为1.5%,而治疗37-48个月后,ONJ的发病率上升至7.7%。而且,单用唑来膦酸ONJ的发病率显著高于单用帕米膦酸盐或应用帕米膦酸盐后再应用唑来膦酸(P<0.001)。在最近的一项研究中143例确诊ONJ的患者中可以提供可靠治疗过程的有56例。应用口服双磷酸盐、帕米膦酸盐和唑来膦酸,发生ONJ的中位时间分别是54、34和16个月(图1,见515页彩图)。因此,发生ONJ的机率随着双磷酸盐剂型的不同和应用时间的长短而变化,效能越强的药物发生ONJ的中位时间越短。表1 应用双磷酸盐治疗的MM患者的ONJ发生率研究应用双磷酸盐患者人数疑似或确诊ONJ的患者人数发生率(%)Durie等网站回顾性调查90411612.8Badros等340113.2Pozzi等意大利多中心研究-回顾性调查问卷888161.8Tosi等Bologna2002实验回顾性分析22562.7Cafro等1041312.5Dimopoulos等202157.4分期 口腔科同仁们根据临床表现,如疼痛、肿胀的程度、溃疡、骨暴露、对抗生素漱口的反应、是否需要清创术及静脉应用抗生素分为I、II、III期。这个分期系统有助于选择合理治疗(表2,图2a-c,详见515页彩图)。表2 颌骨坏死的临床分期分期临床表现I骨暴露 无临床症状 无软组织感染II骨暴露 有临床症状,如疼痛或肿胀 有或无软组织/骨感染III病理性骨折 骨暴露 软组织感染治疗 对于ONJ尚无统一的标准化治疗准则。美国口腔学会(AAOM)出版了一份关于ONJ治疗的意见书。拥有2种静脉双磷酸盐的诺华制药公司,早在2004年6月成立的专家组于2006年5月更新了ONJ的预防、诊断和治疗方面的建议,并将这份“白皮书”作为教育资料提供给保健人员。如果怀疑有ONJ,建议做曲面断层和十字断层成像,了解骨坏死的程度以及是否有死骨片及骨髓炎,并且可以排除由其他原因引起的这类症状,如阻生齿、骨囊肿或代谢性疾病。如果软组织出现肿胀或流脓,细菌培养则有助于明确感染,了解感染的菌群是放线菌还是混合菌群,然后给予合理的抗感染治疗。只有在怀疑代谢性疾病的时候才推荐组织活检。应尽量避免任何的口腔意外创伤。因为在这个血供相对较少的地方,以后可能会诱导和延迟损伤的愈合。当取组织活检后,必须做组织细菌培养。 根据临床和影像结果进行ONJ分期,可以指导选择合理治疗。I期患者有骨暴露,没有软组织感染且没有临床症状,可以予保守治疗,避免进一步的骨坏死。另外,推荐每天应用杀菌漱口液(0.12%葡萄糖酸氯己定)漱口。口腔手术后临床随访或者至少每3个月看一次牙医。牙托用久了可能会有磨损,应该及时修整,避免进一步的骨和软组织损伤,而且应摘下牙托睡觉。II期患者具有临床症状,骨暴露区域可有软组织肿胀或感染,除了I期的保守治疗方法之外尚需要根据培养结果抗感染,并予止痛治疗。有时候需要小的骨清创术来减少锐利的边缘,从而避免损伤周围组织。III期患者有病理性骨折(与代谢性疾病无关),骨暴露合并软组织感染,因骨坏死的量较大,仅抗感染治疗难以控制。这种程度的骨坏死需要外科清创术/切除术减少骨坏死数量,且需要一些保守治疗,如止痛、根据培养结果口服/静脉应用抗生素和应用杀菌漱口液。ONJ的其他相关信息和治疗方法可登录面向ONJ患者的国际MM基金会网站http://meloma.org/main.jsp?type=article&tab_id=0&id=1223查询。预防指南 预防是治疗ONJ的关键所在。由于危险因素及相关因素已基本明确,因而最理想的是特异性预防ONJ。在开始双磷酸盐治疗之前,除了高钙血症需紧急处理之外,推荐所有患者常规进行牙齿的临床和影像学检查。所有患者均应被告知可能发生的并发症和避免不必要的牙齿侵入性操作,因为这有可能在开始双磷酸盐治疗前不能痊愈。牙科和血液/肿瘤科的专业人士根据患者口腔卫生情况和伴有的危险因素,决定患者进行口腔检查的频率。一旦开始了持续的双磷酸盐治疗,患者应定期进行口腔检查。建议血液肿瘤科医生在患者常规随访就诊时,进行一个简单的口腔检查,判断有无开放性溃疡,软组织肿胀,液体流出,骨暴露或骨坏死,或者牙槽拔除后不愈。牙齿监护包括口腔护理检查,牙托的检查(有任何问题,都需要进行整修,避免组织损伤)和在没有软组织损伤的情况下常规清洁牙齿。专家组建议尽量避免拔牙,推荐尽可能牙髓根管治疗。当侵入性口腔操作不是必须的时候,有人建议口腔操作前1-3个月停用静脉双磷酸盐,直到完全愈合。虽然短时间停用双磷酸盐难以改变骨破坏和骨重建的环境,但有可能抵消双磷酸盐的抗血管新生,有利于软组织愈合。ONJ患者的双磷酸盐治疗 一旦发生ONJ,是停止、继续还是暂时停用双磷酸盐?目前尚无相关报道。双磷酸盐在体内不能代谢,可以很长时间里在骨中保持高血药浓度。改变双磷酸盐的剂量、用药时间或剂型是否影响ONJ的发生率尚不清楚。血液科医生和牙科医生及口腔科医生之间的争论仍在继续。应该根据个体化进行风险/效益评估后再行治疗。当ONJ发生后再使用双磷酸盐时,用帕米膦酸替代唑来膦酸时要谨慎,并且应延长使用的间隔时间(标准疗法为1次/月)。双磷酸盐和肾功能不全背景和发生率 静脉双磷酸盐在体内不能代谢,几乎完全通过肾脏清除。唑来膦酸和帕米膦酸的清除率依赖于患者的肌酐清除率。双磷酸盐可以导致肾功能恶化,且经常用于肾功能不全的患者。在临床试验中,患者缓慢静脉注射4mg唑来膦酸15分钟以上,肾毒性的发生率为9%-15%。在这些试验中,肾功能恶化的定义为:对肌酐正常的患者,肌酐升高0.5mg/dl;肌酐异常的患者,肌酐升高1.0mg/dl。有报道,发生严重的肾功能不全需要透析;这种严重并发症的实际发生率并不清楚。Chang等报道了从2001年8月到2003年3月,FDA不良事件报告系统(AERS)中的72例患者,其中42例接受了MM的骨病治疗。在72例患者中,有27人需要透析治疗,且已有18人死亡。目前尚不清楚是否疾病的进展,双磷酸盐的使用或同时应用非类固醇类药物加重了肾损害。在这个试验中,唑来膦酸平均应用56天后发生肾功能衰竭。25%的患者只使用了一次唑来膦酸,平均11天后发生肾功能衰竭。在临床试验中,只有血清肌酐清除率在正常值10%以内时静脉注射双磷酸盐。因此推荐应该在每次静脉使用双磷酸盐前,监测血清肌酐。 肾毒性具有剂量和时间依赖性。在一项比较唑来膦酸和帕米膦酸的大型III期试验中,共有1600多名MM和乳腺癌的患者入组。发现唑来膦酸剂量从8mg减至4mg时,发生肾毒性的危险性也相应减小。另外,延长静脉注射时间,从5分钟到15分钟后,发生肾毒性的危险性也降低。在这个试验中,在推荐剂量和注射时间情况下,使用唑来膦酸导致肾功能恶化的发生率为10.7%,和帕米膦酸结果相似(9.3%)。病理生理学 目前认为继发于急性肾小管损伤是肾毒性的一个发病机制。Markowitz等对6名应用唑来磷酸后出现肾功能衰竭的患者进行了肾活检。突出的表现就是肾小管显著的退行性改变。另外还有不同程度的肾小管萎缩、间质纤维化、炎症和中小血管病变。亦描述了帕米膦酸诱导肾小管坏死。有报道大剂量应用帕米膦酸后发生局灶性节段性肾小球硬化。亦有应用帕米膦酸后发生不明原因的蛋白尿的报道。专家组推荐接受帕米膦酸治疗的患者监测蛋白尿,尤其是间断性蛋白尿。预防措施和剂量调整 根据目前已知的广泛应用双磷酸盐后发生肾毒性的经验,动态监测肾功能,尤其是在每次给药前,保持水化状态,根据肌酐清除率调整药物剂量,这些在治疗初期很重要。发生急性肾损害后,只有当肾功能恢复到正常低限时,才能继续治疗。MM进展时可发生肾功能恶化,而双磷酸盐的标准使用时限亦不明确,因此临床医生一定要动态评估风险效益比。慢性肾功能不全和血液透析患者双磷酸盐的使用 在MM的疾病进程中经常伴随着肾功能不全,有时候肾功能恶化到需要血液透析的程度。在这种情况如何使用双磷酸盐缺乏足够的相关资料。有报道肾功能衰竭患者帕米膦酸安全剂量是每1-2个月60-90mg。大部分帕米膦酸的安全剂量资料来自肾功能不全的高钙血症患者和严重继发性甲状旁腺功能亢进症需要血液透析的患者。考虑到双磷酸盐的肾毒性,在长时间使用减量的双磷酸盐时亦需谨慎。但是,临床试验没有提供明确的剂量、使用方案和输注时间。MM治疗中双磷酸盐的最佳使用时限 在一项初期试验中,MM患者予静脉应用9个月双磷酸盐或安慰剂,以评价双磷酸盐的疗效。在制剂的选择、治疗时间和任何更改药物使用时间方面,没有得出可以推荐的I级证据。但是,最近Mayo Clinic发表一致声明,推荐MM患者使用双磷酸盐1次/月,共2年(由于帕米膦酸ONJ发生率低,在防止骨疾病方面不差于唑来膦酸,推荐应用帕米膦酸)。如果在应用期间疾病得到缓解或达到平台期,则停止治疗;如患者仍需治疗,推荐降低应用双磷酸盐的频率,每3个月1次。未来方向 双磷酸盐是MM的系统性生物治疗和化学治疗中的重要辅助治疗。已经明确的是,双磷酸盐通过减少骨骼相关事件和缓解疼痛,可以提高患者生活质量。然而在目前大范围的应用双磷酸盐的情况下,经验表明需要监控此类药物的毒副作用。颌骨坏死和肾损害可以增加MM患者的死亡率,导致生活质量下降。以后的临床试验需进一步评估药物的合理剂量、应用时限、药物效能、应用频率和生活质量,这样可以在治疗有症状恶性骨病变患者的时候,为临床医生提供一个合理的建议。
患者:女,今年7月16因贫血,乏力入院检查1.浆细胞62,成熟54,幼稚8,2.免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白和游离轻链。3.IGA,IGM少于正常值很多4.尿本周氏蛋白正常5.β2--微球蛋白7.76.白细胞1.9,血红蛋白71,血小板正常。7.肝弥漫性病变,脾大,胆囊稍大8.头骨,盆骨,胸骨没有明显骨质异常9.骨髓染色体:43,XX,inv(5),-2x6,-8,+(9q+),13q+,2x(14q+),-22/46xx.10.MM FISH分析:RB1 FISH 阳性 , D13S319 FISH 阳性 医院确诊为骨髓瘤不分泌型应用的VAD方案:VCR 0.5mg/dx4 qdivgtt; Eprirubicin 10mg/dx4 qdivgtt; Dex 15mg/d, d1-4,Dex 10mg/d, d9-12,qdivgtt;反应停25-50mg/d,qdpo骨麟:600mg,qdivgtt 每月一次保肝诺百力:0.2 qdivgtt,氟康唑400mg.qdivgtt,立健舒:2.0/次 q12hivgtt,万爽力:20mg/次 tidpo第一个疗7.22-8.17 VAD+口服反应停,疗程结束时:1.浆细胞3,全为成熟2.骨髓染色体:46XX,恢复正常3.白细胞3.5,血红蛋白994.没有明显乏力,精神状态很好8.30复查时 白细胞4.8,血红蛋白113第二个疗程9.2-10.16出院(剩下四天的地米出院回家点的)出院时:1.白细胞:3.1,血红蛋白:123,血小板30多万,血常规基本正常2.因9.9号肝功ALT321,AST185,超出正常值很多所以加用两天易善复输液和口服的护肝片,9.15再次检查肝功:只有AST69还有点高,基本正常3.因颈椎不舒服出院,妈妈说是成天躺的不舒服,回家几天有好转4.精神状态很好医院让10月9号再次去检查骨穿。我想请教陈教授,1.像我母亲这种情况是否已经完全缓解,如果去复查骨穿结果正常,是否还需要继续化疗,口服反应停是否可以。2.VAD化疗,我妈基本还能耐受,没有特别明显的反应,但都说VAD毒性很大,也不适合今后长期服用反应停,如果继续化疗,是否可以改用其他方案,改成什么方案比较好。3.复查都需要给她检查哪些指标作为她现在疗效和身体状态的评估。4.可以配合一些中药来调节药物对身体的伤害吗陈文明:病人有复杂的核型异常,两疗程的化疗肯定不行,建议再化疗1-2疗程后行自体干细胞移植。中药基本无效。患者:非常感谢陈教授的答复,这几天才得知我母亲化疗过程中腰部不适,第一个VAD有不适的感觉,第二个疗程,不适感加重,不知是何原因,肌酐正常。这样是否能够继续应用VAD方案。陈文明:应该检查出现症状的原因。因为VAD不会出现此现象。建议腰椎MRI检查。患者:陈教授,我妈妈昨天骨穿结果出来了,浆细胞是20,但她这次骨穿位置和第一次浆细胞80的位置相同都是腰后右侧,她第一次连测两次骨穿,腰后左侧的值是62,第一个疗结束,抽腰前左侧浆细胞是3,请问她这种情况能否判定VAD方案的疗效,浆细胞的数量是不是和骨穿位置有关,还是第二个疗程VAD不起作用,浆细胞又长了。β2微球蛋白是2点多,在正常范围内。浆细胞没有原始浆细胞,一直没有。如果没有原始浆细胞也能确诊为骨髓瘤吗。陈文明:由于病人是非分泌型,所以只有以骨髓浆细胞作为判断疗效的标准。必须目前的是单纯以骨髓浆细胞作为疗效的判断往往不可靠,因为骨髓浆细胞的比例与穿刺位点有关。所以最好做骨髓活检,并根据病人感受、血常规、生化白蛋白和球蛋白、微球蛋白、C反应蛋白等综合判断,需要血液科专科医师判断。所以仅凭目前提供的结果无法判断疗效。多发性骨髓瘤的诊断并不要求所有的细胞或部分细胞为原始细胞。何况很多医院根本就不会分别是幼稚浆细胞还是原始浆细胞。患者:非常感谢陈教授的答复,我母亲要开始第三次化疗了。非常遗憾这边的医院没有采纳我的建议,改成TAD方案,这使得我非常怀疑这边医生的医术,但是没有办法,家里实在没有条件在换更好的医院这个疗程就只能继续用VAD方案,医生说剂量上会做调整,而且额外增加了马法兰。想请问陈教授马法兰和VAD合用可靠吗,副作用是不是很大, 我看马法兰的介绍很容易白细胞低,病人应该注意些什么?还有妈妈心电图显示有点心肌缺血,该怎么办?陈文明:马法兰基本不用VAD合用;如果有心肌缺血,建议尽量少用阿霉素(有心脏毒性);所以我建议使用马法兰(既然大夫想使用该药)+强的松+反应停,可能更好。
患者: 患者于2010-5-4因腰腿疼痛6月余,近1月加重而在当地治疗,右侧下肢放射样疼痛,酸麻感明显,坐下时坐骨处疼痛明显,走路时右膝关节感觉酸痛僵5-4以L4-L5椎体滑脱当地医院住院治疗,右膝门诊诊断为骨性关节炎,予以局部封闭注射。口服3个月碳酸咀嚼钙+六味地黄丸2010-7-28-----8-16住院治疗,予以肿瘤位置,右坐骨支及耻骨下支硬膜外麻醉下手术取活检,结果示:浆细胞瘤属于浆细胞瘤的分类与分期,如何进行治疗,家庭护理需要注意些什么地方。陈文明:应该进行免疫球蛋白定量和免疫固定电泳,骨穿刺,确定是否为多发性骨髓瘤。如果是多发性骨髓瘤应该全身化疗;如果仅为单纯的浆细胞瘤,建议局部放疗。目前的检查无法判断是否为多发性骨髓瘤。患者:医生您好,目前患者拒绝再次做骨髓穿刺,现在当地肿瘤医院住院,医生给予化疗加放疗治疗。化疗的药物为:(环磷酰胺、0。6 阿霉素 长春新碱)*1天,口服泼尼松龙60MG*5天,右侧膝关节与右侧髂骨、坐骨、耻骨支给予20次放疗。请问这样子的治疗是否对病情有效,应该进行多久的化疗,请问有什么建议!陈文明:1 如果病人不同意骨穿刺,也应该抽血进行M蛋白鉴定,此对确定治疗方案起决定作用;目前必须确定是单纯浆细胞瘤还是多发性骨髓瘤;具体骨穿刺的部位没有要求;2 现在采用的CHOP方案疗效有限;3 由于尚不能确定是否为骨髓瘤,故无法确定分期,何况目前没有关于分期的检查指标。陈文明:1 主管医生应该明确告诉你目前是单纯的浆细胞瘤还是多发性骨髓瘤,如果是单纯的浆细胞瘤,局部放疗后定期复查就可以,如果是多发性骨髓瘤,应该是化疗3-4疗程,在行自体干细胞移植。患者:血清B2-微球蛋白 结果5.89UG/ML 参考值:1.75--2.61想请问,以上的检查是否预示预后较差?陈文明:病人的预后受多因素的影响,现在的指标还可以。由于目前的诊断尚没有确定,所以无法判断预后。
患者:女,48岁,今年9月初查出得了多发性骨髓瘤(IgG λ型),先使用VD方案(万珂+地塞美松),第二疗程开始又加上沙利度胺,大夫说因有多处骨破坏所以定三期,其实除了这一点其它条件均为Ⅱ期,请问:1、这个病的预后怎样?2、自体移植风险有多大?成功率多大?3、这个方案可以吗?陈文明:目前的选择的治疗方案非常好,一般3-4疗程后根据疗效决定是否移植;多发性骨髓瘤应该考虑移植。移植的风险小于5%;疾病的预后除了与分期有关外,还与是否有染色体异常有关。由于没有提供染色体的结果,所以不太好判断疾病的预后。